La herencia genética influye en la probabilidad de desarrollar cáncer de mama. De algunos genes se sabe ya que aumentan mucho el riesgo; de otros se sospecha que tienen un peso, pero no cuánto. Aclararlo es esencial para mejorar la prevención, puesto que abre la vía a programas de seguimiento y cribado más personalizados. Una amplia colaboración internacional de la que forma parte el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha estudiado 34 genes candidatos de conferir susceptibilidad a desarrollar este tipo de cáncer en un total de 113.000 mujeres, con cáncer de mama y sanas, y sus resultados confirman la importancia de nueve de ellos.
El trabajo “define los genes más útiles en la clínica para su inclusión en test de predicción de riesgo de cáncer de mama (…), para guiar el consejo genético”, escriben los autores en la revista New England Journal of Medicine (NEJM).
Se trata de la investigación más ambiciosa realizada hasta la fecha para esclarecer el papel de la herencia en el cáncer de mama, uno de los más frecuentes hoy día –una de cada ocho mujeres lo tendrá a lo largo de su vida–.
En el análisis genético han participado unos 250 investigadores de decenas de instituciones, de más de 25 países. En el CNIO se han analizado un tercio de las muestras, con la participación de Javier Benítez, Anna González-Neira y Ana Osorio. Grupos de otras siete instituciones españolas firman también el trabajo.
Osorio, del Grupo de Genética Humana del CNIO, destaca la utilidad de la información que aporta este trabajo a la hora de seguir a las pacientes de cáncer de mama, y a sus familias: “Ya se hacen test genéticos a personas con antecedentes familiares, pero en esas pruebas solo podemos analizar genes de los tengamos certeza que influyen en el riesgo. Ahora tendremos más información y podemos mejorar el consejo genético a los pacientes y sus familiares”, señala la investigadora.
GENES DE RIESGO BAJO Y MODERADO
Se sabe hace tiempo que el riesgo de desarrollar cáncer de mama depende en parte de la herencia genética, pero desvelar exactamente qué genes aumentan la probabilidad, y cuánto, sigue siendo un gran reto.
"Ahora tendremos más información y podemos mejorar el consejo genético a los pacientes y sus familiares"
Los genes de mayor riesgo cuando están mutados, BRCA1 y BRCA2, se identificaron ya a mediados de los años noventa. Tener mutaciones en estos genes confiere un riesgo acumulado de desarrollar cáncer de mama en torno al 70% a los 80 años, así como un riesgo del 40% y el 20% para cáncer de ovario para BRCA1 y BRCA2 respectivamente. Este potente efecto fue lo que permitió identificar estos genes en familias con una alta incidencia de cáncer.
Hoy en día el diagnóstico genético alerta a muchas familiares de pacientes, que pueden así actuar muy precozmente o incluso evitar la aparición del cáncer. Pero los genes BRCA explican solo una parte pequeña de los casos. En la gran mayoría intervienen genes que confieren un riesgo menor y pueden interactuar entre sí o con otros factores genéticos y ambientales, de manera que el riesgo puede verse modificado.
En los últimos años diversos trabajos han identificado decenas de estos genes candidatos a aumentar en alguna medida el riesgo de tener cáncer de mama, pero se han hecho con relativamente pocos pacientes y sus resultados son imprecisos. Afinar este conocimiento, determinando con precisión cuáles son estos genes y cuánto influyen en el riesgo a desarrollar determinados subtipos tumorales, es el fin del trabajo que ahora se publica.
“Los test genéticos que estudian susceptibilidad de desarrollar cáncer de mama están muy extendidos, pero para muchos de los genes que analizan solo hay evidencias débiles de su asociación al cáncer de mama”, escriben los autores en NEJM, que añaden que también es imprecisa, o falta del todo, la estimación del aumento de riesgo según el subtipo de cáncer.
“LOS GENES MÁS ÚTILES EN LA CLÍNICA”
El trabajo es fruto del proyecto europeo BRIDGES (Breast Cancer Risk after Diagnostic Gene Sequencing) en el que el CNIO participa. Se ha basado en el análisis de 34 de estos genes ya conocidos, sospechosos de conferir riesgo de cáncer de mama, en muestras de ADN procedentes de 60.400 mujeres que habían desarrollado un cáncer de mama, y de 53.400 mujeres sanas.
“Los test genéticos que estudian susceptibilidad de desarrollar cáncer de mama están muy extendidos, pero para muchos de los genes que analizan solo hay evidencias débiles de su asociación al cáncer de mama”
Los resultados señalan nueve genes para los que se confirma de manera sólida su implicación en la enfermedad: ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D y TP53. Algunos de ellos ya eran sobradamente conocidos, pero para otros, como RAD51C, D y BARD1, la asociación no estaba tan bien establecida. En todos ellos, se refina la estimación del riesgo y se demuestra que pueden estar asociados de manera más o menos significativa dependiendo del subtipo tumoral.
Por el contrario, el trabajo muestra que una quincena de los genes que venían usándose hasta ahora en algunos test “no son indicativos de un mayor riesgo” para cáncer de mama, por lo que no deberían ser tenidos en cuenta, al menos en la actualidad, en las estimas de riesgo.
Con todo, los autores recuerdan que la probabilidad de desarrollar cáncer de mama no la determinan solo los genes. Otros factores de riesgo como la edad, la historia hormonal y factores ambientales, también juegan un papel, que a su vez es modulado por la herencia genética.
De hecho, señala González-Neira, directora de la Unidad de Genotipado Humano - CEGEN del CNIO, “ya se está trabajando en modelos matemáticos que integran el conocimiento actual acerca de todos estos factores y su interacción, que permiten proporcionar una buena estimación del riesgo ajustado a cada mujer y por tanto individualizar su manejo clínico”.
El objetivo final es mejorar la prevención, con programas de cribado mucho más personalizados que los que existen en la actualidad. La puesta en marcha de estos protocolos de medicina de precisión en el cáncer de mama mejorará el diagnóstico precoz y reducirá las tasas de morbilidad y mortalidad por esta enfermedad.
El proyecto está financiado por el Programa de Investigación e Innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (BRIDGES), Wellcome Trust y Cancer Research UK. En el grupo del CNIO, por el Ministerio de Ciencia e Innovación y el Instituto de Salud Carlos III.