"Hemos podido descubrir mecanismos desconocidos del desarrollo del melanoma, e identificar nuevos marcadores de metástasis"
Los resultados del trabajo, publicados en la revista Nature, tienen relevancia doble, según indica la coordinadora del proyecto y directora del Grupo de Melanoma en el CNIO, Marisol Soengas. “Hemos podido descubrir mecanismos desconocidos del desarrollo del melanoma, e identificar nuevos marcadores de metástasis que hemos validado en muestras de pacientes, y que podrían abrir nuevas vías para tratamientos farmacológicos”. Una de las novedades de la publicación es el desarrollo de modelos de melanoma MetAlert. Los investigadores han creado modelos de ratón en los que se puede ver sin operación quirúrgica ni intervenciones adicionales cómo el cáncer actúa en todo el organismo, desde ates incluso de que ocurran las metástasis. La estrategia de imagen parte de otro trabajo del CNIO, que logró mediante modificaciones genéticas ratones que emiten luz (bioluminiscentes) cuando hay una activación patogénica de los vasos linfáticos, “uno de los pasos iniciales en la diseminación de este cáncer”, señala Sagrario Ortega, investigadora del anterior estudio. El valor de MetAlert reside en que orienta a los investigadores a la hora de buscar genes y moléculas que intervienen en la progresión tumoral, desde las etapas más tempranas. También permite estudiar las recaídas tras cirugía, o la respuesta a fármacos anticancerígenos. Hasta ahora, las técnicas disponibles para animales vivos requieren sondas o marcadores que han de inyectarse en el entorno tumoral, o se basan en la detección de células tumorales cuando están ya asentadas en otros órganos, es decir, ya iniciada la formación de la metástasis. Como apunta David Olmeda, primer autor del trabajo, “una de las grandes complicaciones en el seguimiento de los melanomas ha sido precisamente la falta de sensibilidad de las técnicas habituales”.
NUEVOS MECANISMOS DE METÁSTASIS
El trabajo detalla cómo, con MetAlert, los investigadores han detectado los mecanismos que los melanomas activan muy tempranamente para crear sus propias autovías de diseminación, en parte a través de los vasos linfáticos. Se sospechaba hace ya tiempo que los melanomas, antes de diseminarse, preparan el terreno en los órganos que van a colonizar. Se creía que este proceso ocurría primero activando la vasculatura linfática en el tumor y luego en ganglios linfáticos adyacentes, los ganglios centinela, para posteriormente llegar a órganos distantes. Sin embargo eliminar los ganglios centinela no impide las metástasis en otros órganos, lo que indica que algo no encaja en ese modelo.
El grupo de Melanoma del CNIO ha descubierto el porqué. Con los modelos MetAlert han demostrado que estos tumores, cuando son agresivos, actúan a distancia mucho antes de lo que se creía, y lo hacen sin necesidad de recurrir a las proteínas que se consideraban esenciales para activar la linfangiogénesis en el tumor. “Estos resultados indican un cambio de paradigma en el estudio de la metástasis en melanoma”, señala Soengas.
"En este trabajo nos enfocamos en una en particular, Midkine, por su novedad y potencial como diana terapéutica"
A raíz de lo observado, el grupo decidió realizar un mapa completo de todas las proteínas que secretan tanto los melanomas agresivos como los que no lo son. “Encontramos muchas proteínas que se secretan específicamente por melanomas que actúan a distancia, pero en este trabajo nos enfocamos en una en particular, Midkine, por su novedad y potencial como diana terapéutica”, explica Olmeda.MIDKINE: UNA LLAVE DE LA METÁSTASIS
Los científicos han demostrado que esta proteína tiene un papel esencial en la metástasis, hasta el punto de que su activación determina la capacidad del tumor para diseminarse en el organismo. Para ello, crearon ratones en lo que integraron muestras de tumores humanos en la piel de los animales. Además, generaron otras variantes MetAlert que reproducen mutaciones características de los melanomas en humanos. El trabajo incluyó también estudios de microscopía in vivo realizados en colaboración con el Mount Sinai Icahn School of Medicine, en Nueva York.
Una vez desarrollados los estudios en modelos de ratón, los investigadores se preguntaron cómo de importante era Midkine en pacientes con melanoma. En colaboración con especialistas en dermatología y patología del Hospital 12 de Octubre, en Madrid, y del Hospital Clinic, en Barcelona, lo analizaron en lesiones benignas (lunares) y en melanomas en distintos estadíos de desarrollo. Este experimento demostró que los pacientes con altos niveles de la proteína en los ganglios linfáticos tienen un peor pronóstico. “Con Midkine hemos encontrado una posible estrategia contra la que desarrollar fármacos”, señala Soengas.
Los investigadores predicen que el hallazgo es solo el principio. “Estas técnicas de visualización de metástasis abren nuevas vías de investigación a nuevos mecanismos tumorales y a otros estudios preclínicos”, dicen Soengas, Ortega y Olmeda, “y tienen una enorme utilidad para la investigación porque pueden adaptarse a distintos tipos de cáncer, no solo al melanoma”.
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