Investigadores de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y la Universidad de Cambridge han estudiado los mecanismos de agregación y formación de láminas de beta-amiloides y han hallado una estrategia para inhibir el desarrollo de estas estructuras que están asociadas a diferentes enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer, el párkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o la demencia frontotemporal. Los resultados se han publicado en Advanced Science.
En los últimos años la acumulación de proteínas como la beta-amiloide o la TAU han centrado diferentes investigaciones que buscan estrategias para entender cómo se forman y evitar su aparición, pues esta se ha relacionado a daño en la función neuronal que afecta tanto a la capacidad motora, como intelectual y cognitiva. Recientemente se ha propuesto la hipótesis de que la presencia de pequeñas regiones ricas en amioácidos aromátricos (LARKS) inducen a su formación.
A partir de esta premisa, investigadores de la UCM han profundizado en el mecanismo de cómo se forman las agrupaciones de proteínas formando láminas β debido a la presencia de LARKS. “Es fundamental comprender el mecanismo molecular de nucleación, crecimiento, y envejecimiento de estos agregados para poder diseñar fármacos y tratamientos adecuados para la cura de enfermedades neurodegenerativas”, destaca Samuel Blázquez, investigador de la Facultad de Ciencias Químicas de la UCM.
Blázquez: “Es fundamental comprender el mecanismo molecular de nucleación, crecimiento, y envejecimiento de estos agregados para poder diseñar fármacos y tratamientos adecuados para la cura de enfermedades neurodegenerativas”
Utilizando simulación molecular, los autores proponen "nuevos enfoques" para el diseño de proteínas que eviten la formación de agregados patológicos. Con un algoritmo dinámico, indican, consiguieron diferentes variantes de proteínas en las que las regiones susceptibles de formar laminas β (LARKS) se ubicaron en los extremos o en el centro de la proteína, y encontraron que la ubicación en los extremos favorece una agregación mucho más rápida.
“Basándonos en esta información, nos centramos en la proteína FUS, cuya agregación está relacionada con ELA y demencia frontotemporal", indica Jorge R. Espinosa, anteriormente investigador en la Universidad de Cambridge y recientemente incorporado como investigador Ramón y Cajal en la Facultad de Ciencias Químicas de la UCM.
PROTEÍNA FUS
En los últimos años se ha avanzado mucho en patologías como la ELA, cuyos conocimientos sobre las alteraciones genéticas que presentan los pacientes están permitiendo aproximarse hacia una cura. Aunque por el momento los tratamientos han mejorado la calidad de vida y la esperanza de vida de los pacientes, todavía queda mucho camino para esta patología que sigue siendo una de las enfermedades más "crueles", como destacan los pacientes.
Espinosa: si se toma la proteína original como punto de partida, es cuestión de "reordenar algunos de sus dominios a lo largo de la secuencia, así logramos observar la inhibición de estos agregados"
La nueva investigación indica que con el paso del tiempo la proteínas con LARKS, ya se muestre este en la cola o en el centro de la secuencia de aminoacidos, quedan cinéticamente atrapados por la formación de redes de láminas beta-amiloide filtradas. Sin embargo, señalan que si se cambia la ubicación de baja complejidad que contiene LARKS de la proteína FUS hacia su centro "impide de manera efectiva la acumulación de fibrillas de hoja β en los condensados de FUS-ARN, manteniendo un comportamiento similar a un líquido funcional".
En palabras de Espinosa, si se toma la proteína original como punto de partida, es cuestión de "reordenar algunos de sus dominios a lo largo de la secuencia, así logramos observar la inhibición de estos agregados”. El siguiente paso es investigar en células si la presencia de otras mutaciones o reordenamientos similares en esta misma proteína, así como en otras proteínas también relacionadas con desordenes neurodegenerativos son capaces de suprimir la formación de estructuras de tipo lámina β, y por tanto la formación de estos agregados patológicos intracelulares, concluyen los autores.