La mayoría de las terapias antitumorales convencionales inhiben de forma eficiente el crecimiento de muchas células tumorales presentes en los linfomas o leucemias linfoides. Sin embargo, no eliminan de forma eficiente las Células Iniciadoras de Tumores (CITs), lo que provoca recidivas. Así, investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), han revelado una de las causas responsables de las recidivas de los tumores linfáticos, es decir, la reaparición del tumor cuando parecía que había sido eliminado.
El trabajo apunta a que las recidivas están relacionadas con el glutatión, uno de los antioxidantes más abundantes en las células. En concreto, el estudio, dirigido por Miguel R. Campanero, investigador del CSIC del CBM-CSIC-UAM y miembro del área de enfermedades cardiovasculares del CIBER (CIBERCV), y financiado principalmente por la Asociación Española Contra el Cáncer, ha identificado un aumento significativo del antioxidante glutatión en las Células Iniciadoras de Tumores (CITs). Estas son una pequeña fracción de las células presentes en los tumores que sobreviven a las terapias convencionales, quimioterapia y radioterapia, y que generan nuevos tumores más resistentes y agresivos que el tumor inicial.
Hernández: "La resistencia de las CITs a las terapias actuales se debe, precisamente, a la acumulación de agentes antioxidantes como el glutatión"
“Las terapias convencionales aumentan la oxidación de las células, lo que induce su muerte. La resistencia de las CITs a las terapias actuales se debe, precisamente, a la acumulación de agentes antioxidantes como el glutatión”, señala Alberto Hernández, primer autor del artículo y también científico del CBM-CSIC-UAM. El hallazgo destaca la importancia del glutatión en la supervivencia de las CITs frente a estímulos inductores del estrés celular. Los resultados demuestran que la inactivación genética de un gen esencial en la producción celular de glutatión, el gen GCLC, aumenta el grado de oxidación de las CITs e induce su muerte.
En contraposición, el tratamiento con sustancias antioxidantes favorece la supervivencia y el crecimiento tanto de las CITs como del resto de células tumorales. “Estos resultados cuestionan la creencia generalizada de que los antioxidantes son necesariamente beneficiosos para la salud; es posible que ni la carencia ni el exceso de antioxidantes sean beneficiosos para nuestra salud”, argumenta Miguel R. Campanero.
Por otro lado, los resultados del estudio demuestran que el uso de un fármaco inhibidor de una de las proteínas esenciales para la síntesis celular de glutatión también aumenta el grado de oxidación de las CITs e induce su muerte.
“Este descubrimiento nos animó a comprobar la eficacia de este fármaco en un modelo animal en el que se producen de forma espontánea tumores linfáticos agresivos”, explica Hernández. “Hemos demostrado que este fármaco inhibe notablemente el crecimiento de los linfomas en las hembras de este modelo animal, pero, sorprendentemente, no funciona en los machos”, añade Campanero.
“El hallazgo de que las células tumorales de pacientes con diversos tipos de tumores linfáticos también contienen niveles anormalmente elevados de glutatión, sugiere que este fármaco podría ser de utilidad para el tratamiento de este tipo de pacientes”, indica Hernández. Todo ello lleva a los investigadores a la conclusión de que estos descubrimientos podrían dar pie al desarrollo de terapias más eficaces que las que se emplean actualmente para los tumores que afectan al sistema linfático.
Campanero: "Estos resultados cuestionan la creencia generalizada de que los antioxidantes son necesariamente beneficiosos para la salud"
“Los resultados de nuestro estudio sugieren que para evitar la recidiva de los tumores linfáticos y disminuir los efectos secundarios de los tratamientos antitumorales convencionales podríamos diseñar una terapia combinando el fármaco inhibidor de la producción de glutatión, que eliminaría las CITs, con dosis más bajas de lo habitual de las terapias convencionales, que destruirían el resto de células tumorales. De hecho, estamos intentando conseguir financiación adicional para llevar a cabo este estudio”, añade Campanero.
El estudio ha contado también con la colaboración de Patricia Fuentes y María L. Toribio, ambas del CBM-CSIC-UAM; Ana Marcos-Jiménez y Cecilia Muñoz-Calleja, del Servicio de Inmunología del Hospital de la Princesa y del área de enfermedades infecciosas del CIBER (CIBERINFEC); y Teresa Iglesias, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale y del área de enfermedades neurodegenerativas del CIBER (CIBERNED). El trabajo también ha contado con ayudas de la Agencia Estatal de Investigación.