El Hospital Universitario 12 de Octubre, perteneciente a la red de hospitales públicos de la Comunidad de Madrid, ha desarrollado el primer CAR-T europeo contra el tumor cerebral más agresivo, el glioblastoma. Este proyecto, financiado por el Instituto de Salud Carlos III y dotado con 1.240.000€, se encuentra en la fase de ensayo con modelo animal para ver su toxicidad, antes de dar el paso al ensayo clínico en humanos. La terapia CAR-T, que ya forma parte del arsenal clínico frente a las leucemias y linfomas, ha dado sus primeros pasos frente a tumores sólidos en EEUU y China y ahora, con el ensayo del Hospital 12 de Octubre, en Europa.
En este proyecto están coordinados el Grupo de Investigación de Neuro-Oncología, la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer y el Grupo de Hematología Traslacional del Área de Cáncer, liderado este último por el doctor Joaquín Martínez, quien cuenta con una gran experiencia en CAR-T en leucemias y linfomas. Los resultados del estudio se esperan para el mes de diciembre. A partir de ahí, la Agencia Española del Medicamento deberá evaluarlo y autorizar el ensayo clínico con humanos, si se comprueba su seguridad
Este ensayo tiene como objetivo generar un CAR-T frente a una proteína llamada P32 que se expresa en el glioblastoma
Este ensayo tiene como objetivo generar un CAR-T frente a una proteína llamada P32 que se expresa en el glioblastoma. La tecnología CAR-T, que ha revolucionado en los últimos años la inmunoterapia celular, consiste en extraer los linfocitos de los pacientes e infectarlos con un virus que consigue cambiar la programación de ese linfocito. Si estaba programado para atacar un virus, se modifica para que ataque a cualquier célula que exprese una proteína, en este caso, la P32 del glioblastoma. Después, vuelve a infundirse al paciente, una vez modificado.
Este tipo de inmunoterapia ha funcionado muy bien en las enfermedades hematológicas de forma que ya pertenece arsenal terapéutico clínico. El Dr. Juan Manuel Sepúlveda, jefe del Grupo investigación de Neuro-Oncología del Hospital 12 de Octubre e investigador principal de este proyecto, explica que esto es así “porque este tipo de tumores de la sangre tiene unas dianas, la CD20 y la CD19, que se expresan en todas las células malignas. En los tumores sólidos es más complicado porque no existe una proteína universal que se exprese en todas las células de cada tumor y contra la que se pueda desarrollar un CAR-T”.
La razón, según Sepúlveda es que el cerebro es un órgano humano inmunoprivilegiado, muy protegido. “A cualquier célula inmune le cuesta llegar para destruir un tumor porque ese es un proceso que genera inflamación y el cerebro tolera mal la inflamación ya que puede tener consecuencias muy graves”.
Sepúlveda: “A cualquier célula inmune le cuesta llegar para destruir un tumor porque ese es un proceso que genera inflamación y el cerebro tolera mal la inflamación"
A pesar de las dificultades, el Dr. Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer del hospital, desarrolló anticuerpos frente a una proteína, la P32, que se expresaba mucho en todas las células cancerosas del glioblastoma y creó un CAR-T cuya eficacia pudo demostrar en modelo animal. Ahora, lo que pretenden los investigadores Sepúlveda y Álvarez-Vallina es generar el CAR-T en modelo humano y para ello están dando un primer paso que es probarlo en más animales para comprobar su toxicidad y ver la dosis a infundir.
El tratamiento habitual para glioblastoma consiste en quimioterapia y radioterapia después de intervención quirúrgica. Este tratamiento dura seis semanas y después se dan ciclos de otra quimio con Temozolomida que alargan el tratamiento en total a nueve meses. En este tumor, el problema son las recaídas. Sepúlveda explica que estos pacientes recaen casi siempre, entre los cuatro meses y el año y en ese momento no hay un tratamiento que funcione. “Volvemos a utilizar quimioterapia pero, la probabilidad de éxito es muy baja y en ese momento la esperanza de vida es tan solo de 3 a 5 meses. Es por eso que necesitamos encontrar algo que funcione lo antes posible”.
No podemos saber con certeza si será mejor que el estudio americano, pero creemos que si estas células son exitosas eliminarían el total de las células tumorales moviéndose alrededor del tumor
En EEUU y China ya se ha avanzado en la investigación del CAR-T frente a glioblastoma, aunque frente a otras proteínas. Los resultados publicados en dos artículos científicos este año han sido muy esperanzadores porque hay un número significativo de pacientes que responden y además esos linfocitos son capaces de multiplicarse, crecer y atacar cada vez más a las células tumorales. “Los linfocitos no se mueren, que era la preocupación que teníamos” añade el neuro-oncólogo. “No obstante no todos los pacientes mejoraron y algunos tuvieron recaídas pronto”.
Juan Manuel Sepúlveda concluye: “Nosotros estamos muy esperanzados con nuestro trabajo. La ventaja de nuestra proteína P32 es que pensamos que se va a expresar más en las áreas que están cercanas a las zonas tumorales y va a haber una atracción mayor de los linfocitos T que hemos creado, que con otras dianas. No podemos saber con certeza si será mejor que el estudio americano, pero creemos que si estas células son exitosas eliminarían el total de las células tumorales moviéndose alrededor del tumor. Esa es nuestra gran esperanza y una apuesta muy fuerte. A pesar de este optimismo hay que comprobar que no causará un daño o toxicidad excesivos en los pacientes, y en ello estamos”.