Los resultados positivos del análisis principal del ensayo de fase III DUO-E mostraron que Imfinzi (durvalumab) más quimioterapia basada en platino, seguida de durvalumab en monoterapia o durvalumab más Lynparza (olaparib), demostraron una mejoría estadística y clínicamente significativa de la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con quimioterapia sola en la población total del ensayo de pacientes con cáncer de endometrio avanzado recién diagnosticado o recurrente.
Estos resultados se presentaron en una sesión de presentación de comunicaciones en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) de 2023 en Madrid (Presentación #LBA41) y se publicaron simultáneamente online en el Journal of Clinical Oncology
En la población total del ensayo, los resultados mostraron que el tratamiento con durvalumab más quimioterapia seguido de durvalumab más olaparib ( brazo de durvalumab más olaparib) y el tratamiento con durvalumab más quimioterapia seguido de durvalumab en monoterapia (brazo de durvalumab) demostraron una reducción en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 45% (Hazard Ratio [HR] 0,55; intervalo de confianza [IC] del 95% 0,43-0,69; p <0,0001) y un 29% (HR 0,71; IC del 95% 0,57-0,89; p =0,003), respectivamente, frente a la quimioterapia solo (brazo de control). La mediana de SLP fue de 15,1 meses en el brazo de durvalumab más olaparib y de 9,6 meses en el brazo de control.
El estado del mecanismo de reparación de errores de emparejamiento del ADN (mismatch repair, MMR) es un biomarcador de interés en el cáncer de endometrio, por lo que en DUO-E se realizó un análisis de subgrupo exploratorio preespecificado por estado de MMR. Los resultados del análisis en pacientes con mecanismo de reparación de errores competente (pMMR) mostraron una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en los dos brazos del 43% (HR 0,57; IC 95% 0,44-0,73) y 23% (HR 0,77; IC 95% 0,60-0,97), respectivamente, frente al brazo de control. La mediana de SLP fue de 15 meses en el brazo de durvalumab más olaparib y de 9,7 meses en el brazo de control.
Los resultados del análisis de pacientes con mecanismo de reparación de errores deficiente (dMMR) mostraron una reducción similar en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en ambos brazos, de un 59% (HR 0,41; IC 95% 0,21-0,75) y un 58% (HR 0,42; IC 95% 0,22-0,80), respectivamente, frente al brazo de control.
Ensayo de fase III que demuestra el beneficio clínico de la inmunoterapia más la inhibición de PARP en el cáncer de endometrio avanzado o recurrente
Los datos provisionales de supervivencia general (SG) mostraron una tendencia favorable para ambos regímenes de tratamiento en la población total.
Shannon N. Westin, profesora de oncología ginecológica y medicina reproductiva del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas e investigadora principal del ensayo, señaló que "estos hallazgos muestran, por primera vez, el potencial de combinar la inmunoterapia con un inhibidor de PARP para ofrecer mejoras clínicas significativas para estas pacientes. Los datos de DUO-E pueden ofrecer a los oncólogos nuevas vías para mejorar los resultados de las pacientes con cáncer de endometrio”.
Por su parte, Susan Galbraith, vicepresidenta ejecutiva de I+D en oncología de AstraZeneca, declaró que “las opciones de tratamiento para la mayoría de las pacientes con cáncer de endometrio avanzado son limitadas, especialmente para aquellas con presencia de reparación de errores, y no han cambiado durante muchos años. Estamos encantados de que estos datos de DUO-E muestren mejoras clínicas significativas para las pacientes cuando se combinan estos dos tratamientos o cuando se agrega el anticuerpo monoclonal solo. Esperamos discutir estos datos con las autoridades reguladoras globales y llevar estas nuevas e importantes estrategias terapéuticos a las pacientes lo antes posible”.
Ana Peiró, directora médica de Oncología de AstraZeneca en España, indicó: “La medicina de precisión ha abierto nuevos horizontes y nuevas posibilidades para encontrar el tratamiento más adecuado para cada tumor en cada paciente. Estamos muy orgullosos de poder ofrecer resultados sobre nuevas alternativas terapéuticas para patologías con necesidades no cubiertas, como es el caso de las pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente, siguiendo nuestro objetivo de curar o cronificar el cáncer”.
PD-L1 es un biomarcador conocido para durvalumab en otras indicaciones y un análisis preespecificado basado en el estado de PD-L1 mostró, en la población positiva para PD-L1, que el tratamiento redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 58% (HR 0,42; 95% IC 0,31-0,57) y 37% (HR 0,63; IC 95% 0,48-0,83) en ambos brazos respectivamente, frente al brazo de control. La mediana de SLP fue de 20,8 meses en el brazo de anticuerpo monoclonal más inhibidor de PARP y de 9,5 meses en el brazo de control.
En la población PD-L1 negativa el tratamiento redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 20% (HR 0,80; IC 95% 0,55-1,16) y en un 11% (HR 0,89; IC 95% 0,59-1,34) en ambos brazos, respectivamente, frente al brazo de control.
Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de ambos regímenes coincidieron en términos generales con los observados en ensayos clínicos anteriores y con los perfiles conocidos de los medicamentos cuando se administran individualmente. 2,3
Los eventos adversos (EA) más comunes (que afectaron al 20% o más de las pacientes) informados en el brazo durvalumab con olaparib durante el estudio fueron anemia (62%), náuseas (55%), fatiga y astenia (54%), alopecia. (51%), neutropenia (42%), estreñimiento (33%), trombocitopenia (30%), diarrea (28%), vómitos (26%), neuropatía periférica (25%), neuropatía sensorial periférica (25%), artralgia (24%), disminución del apetito (23%), leucopenia (20%) e infección del tracto urinario (20%).
Los EA más comunes notificados en el brazo durvalumab durante el estudio fueron alopecia (50%), anemia (48%), fatiga y astenia (43%), náuseas (41%), neutropenia (36%), diarrea (31%), artralgia (30%), trombocitopenia (28%), estreñimiento (27%), neuropatía periférica (26%), neuropatía sensorial periférica (26%) y vómitos (21%).
CÁNCER DE ENDOMETRIO, EN DATOS
El cáncer de endometrio es una enfermedad muy heterogénea que se origina en el tejido que recubre el útero y es más común en mujeres que ya han pasado por la menopausia, siendo la edad promedio de diagnóstico superior a los 60 años. 4-6 Es el sexto cáncer más común en mujeres en todo el mundo. 7 Se espera que la incidencia y la mortalidad del cáncer de endometrio aumenten aproximadamente un 46% y un 62% respectivamente (de 417.400 casos y 97 400 muertes en 2020 a 608.130 casos y 157.813 muertes) en 2040. 7,8
La mayoría de las pacientes con cáncer de endometrio son diagnosticadas en una etapa temprana de la enfermedad, donde el cáncer se limita al útero. Por lo general, se tratan con cirugía y/o radiación y la tasa de supervivencia a 5 años es alta (aproximadamente 95%). Las pacientes con enfermedad avanzada (estadio III-IV) suelen tener un pronóstico mucho peor, con una tasa de supervivencia a 5 años que cae a alrededor del 20-30%. El estándar de atención para el cáncer de endometrio avanzado tradicionalmente se ha limitado a la quimioterapia. 6,9-13 Existe una gran necesidad no cubierta de nuevas opciones y estrategias de tratamiento que puedan mejorar los resultados a largo plazo en el cáncer de endometrio avanzado o recurrente. 11,14
DUO-E
El ensayo DUO-E (GOG 3041/ENGOT-EN10) es un ensayo de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de tres brazos de durvalumab (anticuerpo monoclonal) en primera línea más quimioterapia basada en platino (carboplatino y paclitaxel) seguido de durvalumab en monoterapia o durvalumab más olaparib (inhibidor de PARP) como terapia de mantenimiento versus quimioterapia basada en platino sola como tratamiento para pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente recién diagnosticado.
El ensayo DUO-E aleatorizó a 699 pacientes con carcinoma de endometrio epitelial avanzado recién diagnosticado o recurrente para recibir el anticuerpo monoclonal (1120 mg) o placebo, administrado cada tres semanas, además de la quimioterapia estándar basada en platino. Después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia, las pacientes (cuya enfermedad no había progresado) recibieron el anticuerpo monoclonal (1500 mg) o placebo cada cuatro semanas como mantenimiento, más 300 mg del tratamiento con inhibidor de PARP (300 mg dos veces al día [2 comprimidos de 150 mg, dos veces al día]) o placebo hasta la progresión de la enfermedad.
El criterio dual de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) de cada brazo de tratamiento versus el estándar de tratamiento. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron la supervivencia general (SG), la seguridad y la tolerabilidad. Los factores de estratificación fueron el estado de MMR, la recurrencia y la localización geográfica. La deficiencia de reparación de errores (dMMR) refleja una incapacidad para corregir errores de replicación del ADN y, por lo tanto, resulta en un mayor riesgo de cáncer, mientras que la competencia en el mecanismo MMR (pMMR) indica que las vías de reparación del ADN permanecen intactas, activas y funcionales. 15,16 El ensayo fue patrocinado de forma independiente por AstraZeneca y se llevó a cabo en 253 centros en 22 países, incluidos EE.UU., Europa, América del Sur y Asia.