¿Cómo surgieron los primeros hallazgos?
Fue simple, empecé mi tesis doctoral en la Universidad de Alicante, y muy pronto, a principio de los 90, empezamos a estudiar microorganismos que vivían en las salinas como las arqueas halófilas extremas, equivalente a las bacterias, que se adaptaban a distintas concentraciones de salinidad. Mientras secuenciábamos parte de los genomas del cromosoma de este organismo, observamos un patrón no visto antes.
"En la primera conferencia internacional que abordó la cuestión CRISPR se me saltaron las lágrimas al ver cómo la gente alucinaba dándose cuenta de la importancia que tenía"
Aparecía una secuencia corta que se repetía de una forma extraordinaria. Entre un motivo y el siguiente hay otra secuencia llamada “espaciador” que no está repetida. Nos sorprendió muchísimo que esas regiones eran activas, ya que daban lugar a RNAs, es decir, se transcribían. El resultado de manipular estas repeticiones fue que las células se morían, es decir, tenían un efecto muy importante para el crecimiento y la supervivencia de estos microorganismos.Hasta el 2000 no comprobamos que, como sospechábamos, estas secuencias eran una característica muy frecuente en procariotas, tanto en bacterias como en arqueas. Definimos una nueva familia de repeticiones, que hasta entonces no habíamos descrito, a la que llamamos repeticiones cortas regularmente espaciadas SRSR (en sus siglas en inglés).Posteriormente, le propuse el término CRISPR a un grupo que también estaba trabajando sobre ello, para ponernos en común y les encantó. Ese fue el bautizo de todo lo que se ha desarrollado después.
Luego en el 2003 nos percatamos que estos espaciadores procedían de virus y de otros elementos genéticos que en principio infectaban al mismo tipo de células en el cuál habíamos encontrado el espaciador. Y fue en el 2005 cuando concluimos que estas repeticiones estaban implicadas en un sistema de inmunidad adquirida frente a virus y otros elementos invasores. Es decir, las bacterias contaban con un sistema inmune con memoria.
En ese momento, ¿qué aplicaciones creíais que podría tener?
Al tratarse de un sistema inmune, si se conseguía caracterizar bien podríamos crear bacterias resistentes a virus y, podría tener una repercusión enorme dentro de la microbiología y la biotecnología. Pero ni por asomo llegamos a percibir que se pudieran desarrollar herramientas que funcionaran no sólo en bacterias sino también en plantas y animales, como se ha demostrado ahora.
¿Cree que se reconoció el trabajo de su equipo hasta ese hallazgo?
A nivel de ciencias, sin llegar a tener repercusión social, desde luego que no. A nivel científico, sí que hubo un reconocimiento pues tras publicar nuestro artículo, se publicaron otros basándose en nuestras ideas y trabajo. Muy poco después se produjo la primera reunión a nivel internacional de científicos interesados en trabajar con estos sistemas, a la cual me invitaron como la estrella. Entonces me llamaron el padre de las CRISPR, ahora me llaman el padrino (ríe). Ahí sí que noté un reconocimiento importante.
Sin embargo, he leído que no se considera que haya contribuido de manera directa al desarrollo de estas técnicas. ¿Por qué lo cree así?
Como consecuencia del trabajo de mucha gente, se logró ver cuáles eran los elementos responsables de esa unidad. Pero esto no se convirtió en una técnica revolucionaria hasta que alguien dijo: con este y este otro elemento, de los muchos que tiene el sistema, bastaría para poder llevar a cabo un corte programado sobre cualquier secuencia de ADN. La frase más determinante fue la que apareció en el famoso artículo de 2012 escrito por Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna: esto implica que se podría utilizar en edición de genomas. Posteriormente, dos artículos de la revista Science demostraron que se podría hacer.
¿Le ha venido el reconocimiento nacional e internacional con los años?
Reconozco que cuando descubrí que aquello era un sistema inmunológico, creía que iba a tener una repercusión bestial. Pero al final no tuvo tanta. Cuando fui al congreso que me invitaron en Barclays, California, se me saltaron las lágrimas al ver a gente con pasión en los ojos. Estaban alucinados dándose cuenta de la importancia que tenía. Pero, aparte de esto, apenas había tenido repercusión.
Entonces, ¿en qué considera que le ha repercutido que no le reconocieran antes? En cuanto a recursos y financiación.
Pues a nivel nacional, un auténtico desconocido. Pero sí que, como no era algo tan puntero y conocido, era muy difícil conseguir financiación. Aún así, siempre ha tenido altibajos y seguirá pasando. No es suficiente para la cantidad de grupos que se lo merecen. No me explico que haya grupos con ganas de trabajar e investigar y no puedan hacerlo. Es alucinante porque tampoco es tanto el dinero que se necesita para mantener esos grupos. Aunque también entiendo que hay un presupuesto de financiación y se quedan sin ella grupos que se la merecen. Eso lo asumimos todos.
Con respecto al futuro más próximo, ¿de qué aplicaciones se está hablando que puede tener la tecnología CRISPR?
Si seguimos en el ámbito de las bacterias, con esta tecnología se pueden generar antimicrobianos, es decir, herramientas CRISPR/Cas9 que podrían matar bacterias. Como un antibiótico pero en esta ocasión sólo matarían bacterias patógenas y respetar a otras que son beneficiosas. Esto es algo fundamental y muy beneficioso.
Sabemos que también se puede modificar la información genética de cualquier ser vivo. ¿Cree que es ya seguro probarse en humanos?
Eso implica que puedes rectificar errores que puede haber en nuestra información genética y que son causa de enfermedades. Hay muchas más aplicaciones pero esta es, sin duda, la que más llama la atención. Está funcionando muy bien el sistema para eliminar de células infectadas virus como el del SIDA, el papiloma, la poliomielitis, el herpes o la hepatitis. También rectificar errores responsables de diabetes o estudiar procesos tan complejos como los que están relacionados con procesos neurodegenerativos como el alzhéimer o el párkinson. O luchar contra el cáncer.
"¿Dónde está el límite? Si haces un cambio sutil y la consecuencia es que una persona no tenga diabetes, bienvenido sea"
En China y en Estados Unidos, se han iniciado los primeros ensayos clínicos en humanos, que esperemos salgan bien, que persiguen modificar células de nuestro sistema inmunológico. Mediante la extracción del cuerpo de los linfocitos T, se modifica un CRISPR/Cas9, se reprograman, se vuelven a introducir en el organismo y esa programación que hemos hecho va a permitir que la célula se dirija a las células cancerígenas y las destruya. Podemos decir que, aunque sea a largo plazo, esta técnica ¿podrá eliminar este tipo de enfermedades en humanos?
Por lo menos podemos decir que hay una posibilidad muy superior a la que había antes de desarrollar estas herramientas. Lo que está muy claro es que, de momento, lo que sí permite es estudiar enfermedades y caracterizarlas. Si luego se pueden aplicar los resultados y curar enfermedades, aunque no sea a través de la tecnología CRISPR/Cas9 como agente terapéutico, ya se habrá avanzado bastante.
Hay que pensar que hablamos de una herramienta que modifica la información genética y hay que estar absolutamente seguro de que cuando arreglas algo no estropeas otra cosa. Si se modifica otra cosa que no es la que has comunicado a la herramienta, el efecto sería más duradero que el efecto secundario de un medicamento.
Se habla de que se podría elegir el color de ojos de los bebés o alargar la edad de envejecimiento. Son cosas que llaman la atención, a la par que crea mayor incertidumbre.
Eso último sería el resultado de un éxito de esta herramienta, que se pudiera vivir más años con buena salud. En teoría son cosas que se podrían hacer, de hecho ya se han generado embriones nucleares, que no podrían dar lugar a adulto, modificados genéticamente. Falta que la comunidad científica, la sociedad y los legisladores se pongan de acuerdo en poner cortapisas a algo que seguramente permitiría que algunas cosas fuesen tolerables y otras no.
¿Qué papel juega aquí la ética? ¿Cree ético que se pueda dominar la biología?
Depende de cómo lo mires, pero realmente estamos dominando la biología desde que se desarrolló la ganadería. Al cruzar dos animales, porque tienen determinadas características ideales, estás forzando una evolución y que tengan una descendencia con características determinadas. La diferencia es que ahora puedes lo mismo pero de una forma muy controlada e ir directamente al defecto o al carácter que se quiere modificar y hacerlo.
¿Dónde está el límite? Si haces un cambio sutil y la consecuencia es que una persona no tenga diabetes, bienvenido sea. Sin embargo, si vas a hacer alguna barbaridad como introducir una información genética en un ser humano para hacerlo más fuerte o inteligente, ahí estaríamos pasando una barrera ética considerable.
Aquí hay un lío de patentes considerable. Cuando algo tiene esta posibilidad de repercutir en salud y en el desarrollo de terapias y agentes para el tratamiento de enfermedades, existe mucho dinero detrás. Ya hay patentes intentando protegerlo. En principio la técnica es muy barata. Otra cosa es si las empresas le ponen un precio elevado aludiendo al trabajo que han tenido que realizar para desarrollarla. Aunque también pasa esto con algunos medicamentos actuales. La sociedad acabará beneficiándose, pero no sé a qué precio.
¿Cree que será posible ver pasar a un profesor de analizar bacterias en las salinas de Alicante a recoger un Premio Nobel?
(Risas) Ojalá fuera así por el bien del país y de la ciencia. En cualquier caso, si se diera la concesión, que lo dudo mucho, La repercusión de un premio de estas características a la ciencia española, que es como creo que se debería considerar en su caso, sería muy positiva. Al menos daría más ilusión a los jóvenes, que por desgracia cada vez tienen menos, de investigar en su país en vez de irse al extranjero. Las instituciones se tendrían que poner las pilas y financiar más la investigación, por el ánimo y el mensaje que le llegaría a los jóvenes investigadores.
Aún así, ¿cree que sería justo reconocer con un premio de estas características, ya sea a nivel individual como colectivo, este tipo de avances?
Sí, ya se habló el año pasado que se iba a reconocer a alguien del campo CRISPR con el Premio Nobel y a muchos les sorprendió que no fuera así. Ahora suena incluso con más fuerza. Estoy convencido que se debería dar un premio de este tipo para reconocer a las personas que han trabajado en este sistema y las consecuencias que ha tenido. Otra cuestión es quién debería de tenerlo. Tengo entendido que como máximo se le puede conceder a tres personas y, claro, ¿cuánta gente hay implicada y quiénes de todos ellos se merecen ese único reconocimiento? Desde ese punto de vista, se podría pensar que cualquier premio sería injusto. No obstante, a quienes se lo den, si así ocurre, seguro que lo merecen y el resto de la comunidad científica CRISPR se sentiría recompensada hasta cierto punto por haber participado en esto.
Para finalizar, ¿en qué está trabajando ahora?
Ahora sigo trabajando con la caracterización de cómo funciona este sistema, que aún no se sabe, en sus hospedadores naturales, las bacterias. En particular trabajo en la parte que menos se ha estudiado, cómo la bacteria se inmuniza frente a los invasores, cómo los identifica frente al propio genoma, etcétera.
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