Investigadores de la Universidad de Cambridge, en Reino Unido, han desarrollado "minicerebros" que permiten estudiar un trastorno neurológico mortal e intratable que provoca parálisis y demencia, y por primera vez han podido cultivarlos durante casi un año, según publican en la revista "Nature Neuroscience".
La esclerosis lateral amiotrófica, una forma común de la enfermedad de la neurona motora, suele coincidir con la demencia frontotemporal (ELA/FTD) y puede afectar a personas más jóvenes, sobre todo a partir de los 40-45 años. Estas enfermedades provocan síntomas devastadores de debilidad muscular con cambios en la memoria, el comportamiento y la personalidad.
La posibilidad de cultivar pequeños modelos de órganos (organoides) del cerebro permite a los investigadores comprender lo que ocurre en las primeras fases de la ELA/FTD, mucho antes de que empiecen a aparecer los síntomas, y detectar posibles fármacos.
En general, los organoides, a menudo denominados "mini órganos", se utilizan cada vez más para modelar la biología y las enfermedades humanas. Sólo en la Universidad de Cambridge, los investigadores los utilizan para reparar hígados dañados, estudiar la infección pulmonar por el SARS-CoV-2 y modelar las primeras fases del embarazo, entre otras muchas áreas de investigación.
Por lo general, los investigadores toman células de la piel de un paciente y las reprograman hasta su fase de células madre, una etapa muy temprana de desarrollo en la que tienen el potencial de convertirse en la mayoría de los tipos de células. A continuación, se pueden cultivar en forma de grupos en 3D que imitan elementos concretos de un órgano.
Como muchas enfermedades están causadas en parte por defectos en nuestro ADN, esta técnica permite a los investigadores ver cómo los cambios celulares -a menudo asociados a estas mutaciones genéticas- conducen a la enfermedad.
Los científicos del Centro John van Geest para la Reparación del Cerebro, de la Universidad de Cambridge, utilizaron células madre derivadas de pacientes que padecían ELA/FTD para cultivar organoides cerebrales. Éstos se asemejan a partes de la corteza cerebral humana en cuanto a sus hitos de desarrollo embrionario y fetal, arquitectura 3D, diversidad de tipos celulares e interacciones célula-célula.
Esta técnica permite a los investigadores ver cómo los cambios celulares -a menudo asociados a estas mutaciones genéticas- conducen a la enfermedad
Aunque no es la primera vez que los científicos cultivan minicerebros de pacientes con enfermedades neurodegenerativas, la mayoría de los esfuerzos sólo han podido cultivarlos durante un periodo de tiempo relativamente corto, representando un espectro limitado de trastornos relacionados con la demencia.
El equipo de Cambridge informa de que ha cultivado estos modelos durante 240 días a partir de células madre que albergan la mutación genética más común en la ELA/ETF, lo que no era posible hasta ahora, y en un trabajo no publicado el equipo los ha cultivado durante 340 días.
El doctor András Lakatos, autor principal que dirigió la investigación en el Departamento de Neurociencias Clínicas de Cambridge, explica que "las enfermedades neurodegenerativas son trastornos muy complejos que pueden afectar a muchos tipos de células diferentes y a la forma en que éstas interactúan en distintos momentos a medida que la enfermedad avanza.
"Para acercarnos a esta complejidad, necesitamos modelos más longevos y que reproduzcan la composición de las poblaciones de células cerebrales humanas en las que suelen producirse las alteraciones, y esto es lo que ofrece nuestro enfoque --explica--. No sólo podemos ver lo que puede ocurrir en las primeras fases de la enfermedad -mucho antes de que el paciente experimente algún síntoma-, sino que también podemos empezar a ver cómo cambian las alteraciones a lo largo del tiempo en cada célula".
MANTENER LOS NUTRITIENTES PARA MANTENER LAS CÉLULAS VIVAS
Aunque los organoides suelen cultivarse como bolas de células, la primera autora, la doctora Kornélia Szebényi, generó cultivos de rebanadas de organoides derivados de células de pacientes en el laboratorio del doctor Lakatos. Esta técnica garantizó que la mayoría de las células del modelo pudieran recibir los nutrientes necesarios para mantenerse vivas.
Szebényi subraya que, "cuando las células se agrupan en esferas más grandes, las que están en el núcleo pueden no recibir suficiente nutrición, lo que puede explicar por qué los intentos anteriores de cultivar organoides a largo plazo a partir de células de pacientes han sido difíciles".
Con este método, la doctora Szebényi y sus colegas observaron los cambios que se producían en las células de los organoides en una fase muy temprana, como el estrés celular, los daños en el ADN y los cambios en la forma en que el ADN se transcribe en proteínas. Estos cambios afectaron a las células nerviosas y a otras células cerebrales conocidas como astroglia, que orquestan los movimientos musculares y las capacidades mentales.
"Aunque estas alteraciones iniciales eran sutiles, nos sorprendió la precocidad de los cambios en nuestro modelo humano de ELA/FTD --añade Lakatos--. Este y otros estudios recientes sugieren que el daño puede empezar a acumularse nada más nacer. Necesitaremos más investigaciones para saber si esto es así, o si este proceso se adelanta en los organoides por las condiciones artificiales de la placa".
Además de ser útiles para comprender el desarrollo de las enfermedades, los organoides pueden ser una poderosa herramienta para examinar posibles fármacos y ver cuáles pueden prevenir o ralentizar la progresión de la enfermedad. Esta es una ventaja crucial de los organoides, ya que los modelos animales no suelen mostrar los cambios típicos de la enfermedad y el muestreo del cerebro humano para esta investigación sería inviable.
EFICAZ PARA ALIVIAR LOS PROBLEMAS CELULARES EN LA ELA/FTD
El equipo demostró que un fármaco, el GSK2606414, era eficaz para aliviar los problemas celulares habituales en la ELA/FTD, como la acumulación de proteínas tóxicas, el estrés celular y la pérdida de células nerviosas, bloqueando así una de las vías que contribuyen a la enfermedad. En la actualidad se están probando en ensayos clínicos fármacos similares, más adecuados como medicamentos y aprobados para uso humano, para enfermedades neurodegenerativas.
El doctor Gabriel Balmus, del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en la Universidad de Cambridge, autor principal colaborador, recuerda que "al modelizar algunos de los mecanismos que provocan daños en el ADN de las células nerviosas y mostrar cómo éstos pueden dar lugar a diversas disfunciones celulares, es posible que también podamos identificar otras posibles dianas farmacológicas".
El doctor Lakatos añade que "en la actualidad no disponemos de opciones muy eficaces para el tratamiento de la ELA/FTD, y aunque queda mucho trabajo por hacer tras nuestro descubrimiento, al menos ofrece la esperanza de que con el tiempo sea posible prevenir o ralentizar el proceso de la enfermedad".
"También puede ser posible en el futuro poder tomar células de la piel de un paciente, reprogramarlas para que crezca su 'mini cerebro' y probar qué combinación única de fármacos se adapta mejor a su enfermedad", concluye.