Un estudio internacional del Hospital General de Massachusetts (Estados Unidos) en el que ha participado, por parte de España, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), concluye que los mecanismos de reparación del ADN, descubiertos recientemente, podrían ser claves en el desarrollo de dianas terapéuticas para el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas.
El ADN que se encuentra fuertemente enrollado en casi todas las células humanas está sometido a miles de agresiones y daños desde dentro y desde fuera a diario, por lo que el cuerpo humano ha desarrollado múltiples mecanismos muy eficaces para reparar los daños en el ADN.
"Disponemos de mecanismos exquisitos para reparar las roturas del ADN, y cuando estos fallan, acabamos con la enfermedad. Acumulamos inestabilidad genómica, acumulamos mutaciones y muchas enfermedades se producen por la incapacidad de las células para reparar el ADN", afirma el doctor Raul Mostoslavsky, codirector científico del Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts y uno de los autores del estudio, publicado en 'Cell Reports'.
La reparación de daños en el ADN es un arma de doble filo: cuando se estropea, puede dar lugar a enfermedades como el cáncer y los trastornos motores degenerativos, pero también puede aprovecharse para tratar muchas formas de cáncer mediante fármacos que interfieren en la capacidad del ADN para repararse a sí mismo, provocando así que las células cancerosas dejen de replicarse y mueran.
"Acabamos desarrollando un sistema automático único basado en el microscopio para generar daños en el ADN y recoger información sobre las proteínas que son reclutadas para estos tipos de daños"
Los estudios anteriores sobre los mecanismos de reparación del ADN se realizaban con sistemas desarrollados por bioquímicos para purificar proteínas, pero estos sistemas tienen un rendimiento o 'throughput' relativamente bajo, según explica Mostoslavsky.
"Decidimos desarrollar un ensayo de alto rendimiento para tratar de identificar los factores de reparación de una manera más imparcial. Acabamos desarrollando un sistema automático único basado en el microscopio para generar daños en el ADN y recoger información sobre las proteínas que son reclutadas para estos tipos de daños", comenta el autor de esta investigación, que cuenta también con el apoyo del Ministerio de Ciencia e Innovación de España, así como del Instituto de Salud Carlos III.
MÉTODO PARA VISUALIZAR LOS MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL ADN
Con co-investigadores del CNIO y de otros centros de Estados Unidos, Canadá y China, Mostoslavsky y sus colegas han desarrollado un método muy sensible para visualizar los mecanismos de reparación del ADN en funcionamiento.
Gracias a esta técnica, basada en una combinación de microscopía de alto rendimiento y aprendizaje automático, han identificado nueve nuevas proteínas que intervienen en la reparación del ADN, un hallazgo que puede ayudar a los investigadores a desarrollar nuevos fármacos contra el cáncer, así como métodos para mejorar la eficacia de las terapias existentes.
Los investigadores desarrollaron primero una prueba de microscopía de alto rendimiento para analizar cómo las proteínas son atraídas o excluidas de las roturas de la doble cadena de ADN. Con este sistema, generaron una biblioteca de 384 factores, en su mayoría desconocidos, y pudieron identificar cuáles de estas proteínas son llamadas a la acción cuando se produce un daño en el ADN.
A continuación, realizaron un estudio de prueba de principio, siguiendo un factor específico etiquetado como PHF20 que se mantiene alejado del lugar donde se produce el daño en el ADN, y descubrieron que PHF20 se excluye porque puede interferir con el reclutamiento de otro factor crítico de reparación del ADN etiquetado como 53BP1.
De esta forma, los sistemas desarrollados por Mostoslavsky y sus colegas podrían, por ejemplo, ayudar a mejorar el tratamiento de los cánceres de mama y ovario causados por mutaciones en los genes de susceptibilidad al cáncer BRCA1 y BRCA2. Estos cánceres se tratan con una clase de fármacos conocidos como inhibidores de PARP, que actúan inhibiendo un factor de reparación del ADN concreto.