Una sola inyección de ARN mensajero (ARNm), de forma similar a las vacunas Covid-19 basadas en ARNm, podría utilizarse para fabricar células CAR-T en el cuerpo, según un nuevo estudio de investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos).
Los investigadores, cuyo trabajo se publica en Science, demuestran el nuevo enfoque con una preparación de ARNm que reprograma las células T (un potente tipo de célula inmunitaria) para que ataquen a las células de fibroblastos del corazón.
La insuficiencia cardíaca suele estar provocada en parte por estas células de fibroblastos, que responden a las lesiones e inflamaciones cardíacas con una sobreproducción crónica de material fibroso que endurece el músculo cardíaco, lo que perjudica la función del corazón, un trastorno denominado fibrosis.
En experimentos con ratones que modelan la insuficiencia cardíaca, la reducción de los fibroblastos cardíacos causada por las células T reprogramadas condujo a una inversión drástica de la fibrosis.
"La fibrosis es la base de muchos trastornos graves, como la insuficiencia cardíaca, la enfermedad hepática y la insuficiencia renal, y esta tecnología podría resultar una forma escalable y asequible de hacer frente a una enorme carga médica", ha señalado el autor principal, el doctor Jonathan A. Epstein, director científico de Penn Medicine y vicedecano ejecutivo y profesor William Wikoff Smith de Investigación Cardiovascular en la Facultad de Medicina Perelman. "Pero el avance más notable es la capacidad de diseñar células T para una aplicación clínica específica sin tener que sacarlas del cuerpo del paciente", añade.
"La fibrosis es la base de muchos trastornos graves, como la insuficiencia cardíaca, la enfermedad hepática y la insuficiencia renal, y esta tecnología podría resultar una forma escalable y asequible de hacer frente a una enorme carga médica"
La nueva técnica se basa en la tecnología de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR), que, hasta ahora, requería la extracción de las células T de un paciente y su reprogramación genética en el laboratorio para que reconocieran marcadores en tipos celulares específicos del organismo.
A continuación, estas células T, especialmente dirigidas, pueden multiplicarse mediante técnicas de cultivo celular y reinfundirse en el paciente para que ataquen un tipo de célula específico. La primera terapia con células CAR-T fue desarrollada por investigadores de Penn y el Hospital Infantil de Filadelfia y aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en 2017 para su uso contra ciertas leucemias (y posteriormente aprobada para el linfoma) que surgen de las células inmunitarias llamadas células B.
UTILIZADA ACTUALMENTE PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER
Aunque la tecnología de células CAR-T se utiliza actualmente sobre todo para el tratamiento de cánceres, con resultados espectaculares en muchos casos que de otro modo no tendrían remedio, sus desarrolladores han previsto desde hace tiempo aprovechar el enfoque para otras enfermedades.
De hecho, Epstein y sus colegas demostraron en un estudio de 2019 que el enfoque estándar de células CAR-T puede utilizarse para atacar los fibroblastos cardíacos hiperactivos y restaurar la función cardíaca en un modelo de ratón de insuficiencia cardíaca.
Sin embargo, esta estrategia estándar de células CAR-T sería problemática cuando se dirige contra la insuficiencia cardíaca u otras enfermedades fibróticas en humanos. Los fibroblastos tienen una función normal e importante en el organismo, especialmente en la cicatrización de heridas. Las células CAR-T reprogramadas genéticamente para atacar a los fibroblastos podrían sobrevivir en el organismo durante meses o incluso años, suprimiendo la población de fibroblastos y perjudicando la cicatrización de las heridas durante todo ese tiempo.
Por ello, en el nuevo estudio, Epstein y sus colegas idearon una técnica para un tipo de terapia con células CAR-T más temporal y controlable, y mucho más sencilla desde el punto de vista del procedimiento.
"La tecnología estándar de células CAR-T implica la modificación de las células T de los pacientes fuera del cuerpo, lo que es caro y difícil de escalar para las enfermedades comunes o para su uso en los países menos ricos"
Diseñaron un ARNm que codifica un receptor de células T dirigido a los fibroblastos activados y encapsularon el ARNm dentro de minúsculas nanopartículas lipídicas (LNP) en forma de burbuja que a su vez están recubiertas de moléculas que se dirigen a las células T. Esta tecnología también es crucial para las vacunas de ARNm Covid-19 que se utilizan actualmente en todo el mundo.
"La tecnología estándar de células CAR-T implica la modificación de las células T de los pacientes fuera del cuerpo, lo que es caro y difícil de escalar para las enfermedades comunes o para su uso en los países menos ricos", ha dicho el coautor del estudio, Drew Weissman, profesor de la familia Roberts en la investigación de vacunas en Penn. "Fabricar células CAR-Tfuncionales dentro del cuerpo amplía enormemente la promesa de la plataforma ARNm/LNP", añade.
Inyectadas en ratones, las moléculas de ARNm encapsuladas son captadas por las células T y actúan como plantillas para la producción del receptor dirigido a los fibroblastos, reprogramando eficazmente las células T para que ataquen a los fibroblastos activados.
Sin embargo, esta reprogramación es muy temporal. Los ARNm no se integran en el ADN de las células T y sobreviven en ellas solo unos días, tras los cuales las células T vuelven a la normalidad y dejan de atacar a los fibroblastos.
Los científicos descubrieron que, a pesar de esta breve duración de la actividad, las inyecciones del ARNm en ratones que modelan la insuficiencia cardíaca reprogramaron con éxito una gran población de células T de ratón, provocando una importante reducción de la fibrosis cardíaca en los animales y un restablecimiento del tamaño y la función del corazón, en su mayor parte normales, sin evidencia de que la actividad de las células T contra los fibroblastos continuara una semana después del tratamiento.
Los investigadores siguen probando esta tecnología de células CAR-T transitorias basada en el ARNm, con la esperanza de iniciar finalmente ensayos clínicos.