Una nueva investigación del InstitutoMIND de la UC Davis (Estados Unidos) ha identificado un nuevo gen humano relacionado con el desarrollo del cerebro fetal y el trastorno del espectro autista (TEA), que se relaciona a su vez con el uso prenatal temprano de vitaminas por parte de la madre y los niveles de oxígeno en la placenta.
En el estudio, publicado en Genome Biology, los investigadores utilizaron la secuenciación genómica para encontrar una firma de metilación del ADN en la placenta de los recién nacidos a los que finalmente se les diagnosticó autismo. Esta firma se relacionó con el neurodesarrollo fetal temprano.
"La placenta es como una cápsula del tiempo para encontrar cosas que ocurrieron en el útero"
"Al adoptar un enfoque imparcial para investigar las diferencias en la metilación del ADN de la placenta, descubrimos un nuevo gen en una región del genoma poco cartografiada y asociada al autismo", ha señalado Janine LaSalle, autora principal del estudio y profesora de microbiología e inmunología en UC Davis Health. Así, ha recordado que el TEA es una enfermedad neurológica compleja relacionada con factores genéticos y ambientales.
POR QUÉ ES IMPORTANTE ESTUDIAR LA PLACENTA
La placenta favorece el desarrollo del feto en el útero. Regula el suministro de oxígeno y el metabolismo y proporciona hormonas y neurotransmisores fundamentales para el desarrollo del cerebro del feto.
"La placenta es un tejido a menudo incomprendido y pasado por alto, a pesar de su importancia a la hora de regular y, por tanto, reflejar acontecimientos críticos para el desarrollo del cerebro en el útero. Es como una cápsula del tiempo para encontrar cosas que ocurrieron en el útero. Durante décadas, los partos en los hospitales han desechado la placenta, a pesar de que este tejido es una mina de oro para encontrar pistas moleculares sobre los resultados de los niños", afirma LaSalle.
Durante el embarazo, el feto puede sufrir estrés oxidativo, un desequilibrio de radicales libres y antioxidantes en el organismo. Esto es habitual en el desarrollo normal del cerebro. Sin embargo, en algunos casos, la exposición a factores ambientales como la contaminación atmosférica y los pesticidas puede provocar un estrés oxidativo excesivo. Este estado puede provocar daños en las células y los tejidos o retrasar el desarrollo neurológico.
"El estrés oxidativo es normal. Pero el estrés oxidativo excesivo puede provenir de exposiciones ambientales relacionadas con el TEA, como la contaminación atmosférica, los pesticidas, la obesidad materna y la inflamación", apunta LaSalle.
El epigenoma es un conjunto de compuestos químicos y proteínas que indican al ADN lo que debe hacer. Estos compuestos se unen al ADN y modifican su función. Uno de estos compuestos es el CH3 (conocido como grupo metilo), que da lugar a la metilación del ADN. El epigenoma neonatal puede reflejar las interacciones pasadas entre los factores genéticos y ambientales durante el desarrollo temprano. También puede influir en los resultados de salud futuros.
Así, la placenta es un tejido prometedor para identificar cambios en la metilación del ADN en genes que también funcionan en el cerebro del feto. Este estudio examinó la asociación del TEA con la metilación del ADN en la placenta.
METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN
En concreto, los investigadores estudiaron el desarrollo de 204 niños nacidos de madres inscritas en los estudios 'Marbles' y 'Earli'. Estas madres tenían al menos un hijo mayor con autismo y se consideraban con mayor probabilidad de tener otro hijo con TEA. Cuando estos niños nacieron, se conservaron las placentas de las madres para su futuro análisis.
A los 36 meses, los niños fueron sometidos a evaluaciones de diagnóstico y desarrollo. Basándose en estas pruebas, los investigadores agruparon a los niños en "desarrollo típico" (DT), "con TEA" y "desarrollo no típico" (no DT).
Los investigadores también extrajeron y cuantificaron el ADN de los tejidos de la placenta. Dividieron las muestras de placenta en grupos de descubrimiento, replicación y replicación de especificidad.
Para el grupo de descubrimiento, dividieron y secuenciaron 92 muestras (46 TEA, 46 DT) del estudio 'Marbles' utilizando la secuenciación de bisulfito del genoma completo (WGBS) y la secuenciación del genoma completo (WGS). Para determinar si la metilación diferencial era reproducible en una población diferente, el grupo de replicación incluyó datos de WGBS de 16 muestras de TEA y 31 de TD del estudio 'Earli'.
El grupo de replicación de especificidad tenía 21 muestras de placenta de TEA, 13 de No-TD y 31 de TD del estudio 'Marbles'. Los investigadores utilizaron estas muestras para determinar si los cambios de metilación eran específicos del TEA. Por último, realizaron la secuenciación del genoma completo en 41 niños con TEA y 37 con TD del estudio 'Marbles'.
"Los hallazgos de nuestro estudio aportan conocimientos clave que pueden ayudar a identificar a los recién nacidos con más probabilidades de desarrollar autismo y llevarlos a una intervención más temprana"
LA PLACENTA REVELA INFORMACIÓN SOBRE LOS GENES RELACIONADOS CON EL TEA
Los investigadores identificaron un bloque de metilación diferencial en el TEA en 22q13.33, una región del cromosoma 22 que no se había relacionado previamente con el TEA. Localizaron y caracterizaron un nuevo gen conocido como LOC105373085 dentro de esa región y lo rebautizaron como NHIP (neuronal hypoxia inducible, placenta associated).
Para comprender la función de este gen, detectaron los niveles de expresión de NHIP en líneas celulares humanas y en el tejido cerebral. Comprobaron la capacidad de respuesta del NHIP a la hipoxia, un estado de bajos niveles de oxígeno en los tejidos.
Así, descubrieron que el NHIP es un gen que se activa en las neuronas tras la hipoxia y regula otras vías génicas con funciones en en el desarrollo neuronal y la respuesta al estrés oxidativo. Los niveles más altos de NHIP aumentaron la división celular en una línea celular embrionaria.
Esto es importante porque, en la placenta, la hipoxia desencadena la división celular de la placenta para establecer un mayor contacto con los vasos sanguíneos maternos, a fin de suministrar suficiente oxígeno al cerebro en desarrollo.
Los investigadores también descubrieron que el NHIP estaba menos activado en la placenta y el cerebro de los TEA en comparación con las muestras de DT, lo que apoya un papel protector del NHIP en la prevención de los TEA.
"Descubrimos que el gen NHIP está activo en el cerebro, responde al estrés oxidativo e influye en la expresión de otros genes conocidos asociados al autismo", dice LaSalle. "En la mayoría de los embarazos, la placenta experimenta unos niveles inevitables de estrés. Creemos que elNHIP está ahí para amortiguar los efectos del estrés oxidativo excesivo", añade.
VITAMINAS PRENATALES Y AUTISMO
Otro hallazgo destacable del estudio fue el papel que desempeñan las vitaminas prenatales en la regulación del trabajo del NHIP. Las vitaminas prenatales tienen un alto contenido en ácido fólico y pueden reducir el estrés oxidativo.
El uso de vitaminas prenatales durante el primer mes de embarazo mostró un efecto protector significativo entre los individuos con diferencias genéticas en la región 22q13.33 del NHIP. La toma de vitaminas prenatales durante el primer mes de embarazo parece proporcionar elementos metabólicos esenciales para contrarrestar la herencia genética de la capacidad de respuesta reducida del NHIP al estrés oxidativo.
"En consonancia con estudios anteriores, descubrimos que tomar una vitamina prenatal es esencial cuando se planifica un embarazo", explica LaSalle. "Los hallazgos de nuestro estudio aportan conocimientos clave que pueden ayudar a identificar a los recién nacidos con más probabilidades de desarrollar autismo y llevarlos a una intervención más temprana o simplemente saber que hay que vigilarlos antes".