Investigadores del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD, CSIC-UPO) han participado en un estudio internacional que muestra que los pacientes con gigantismo ligada al cromosoma X (X-LAG) presentan una anomalía genética (una duplicación) que altera físicamente una región de dicho cromosoma.
Estos hallazgos, publicados en la revista American Journal of Human Genetics, indican que dicha anomalía provoca una sobreexpresión del gen GPR101, un estimulador de la secreción de GH, que explica el sobrecrecimiento de las personas más altas de la historia y abre la puerta a entender patologías genéticas todavía sin explicación.
La investigación ha revelado que el genoma está muy organizado a nivel local en unidades genómicas, denominadas Dominios de Asociación Topológica (TAD). Estas unidades están aisladas por límites que facilitan ciertas interacciones entre genes y potenciadores, al tiempo que disminuyen las interacciones fuera del TAD. En X-LAG, una duplicación interrumpe el TAD normal alrededor de GPR101 y vuelve a reconectar GPR101 para interactuar con nuevos potenciadores, creando así un nuevo TAD (neoTAD).
"Estos TAD y sus límites representan un marco novedoso para identificar los mecanismos de la enfermedad genética. En lugar de que las mutaciones alteren la secuencia de un gen, las duplicaciones o deleciones que interrumpen los límites de TAD pueden reorganizar los TAD (TADopatías). Luego, los genes entran en contacto con secuencias reguladoras llamadas potenciadores que normalmente regulan otros genes, un mecanismo llamado secuestro de potenciadores. La TADopatía subyacente en X-LAG crea un neoTAD para GPR101", ha asegurado el autor principal del nuevo estudio, Martin Franke.
"Estos TAD y sus límites representan un marco novedoso para identificar los mecanismos de la enfermedad genética"
El concepto de formación de neoTAD ha llevado a los investigadores a examinar la arquitectura local de la cromatina en pacientes con X-LAG, que es una forma pediátrica única de gigantismo que se ha descrito en solo 40 pacientes en todo el mundo y refleja exactamente la enfermedad que sufrieron los humanos más altos jamás registrados, como Robert Pershing Wadlow (2,72 m) y Julius Koch (2,59 m).
Este estudio ha estado desarrollado en colaboración con el Hospital de Investigación Humanitas (Milán, Italia) y el Centro Hospitalario Universitario de la Universidad de Lieja (Bélgica), es la primera vez que se demuestra que un mecanismo patológico llamado TADopatía causa una enfermedad en endocrinología.