Investigadores del Centro Alemán de Investigación de Infecciones de la Charité - Universitätsmedizin Berlin y de la Universidad de Bonn (Alemania) han examinado el modo en que el SARS-CoV-2 reprograma el metabolismo de la célula huésped para obtener una ventaja global.
Según su estudio, publicado en la revista Nature Communications, pudieron identificar cuatro sustancias que inhiben la replicación del SARS-CoV-2 en la célula huésped: la espermina y la espermidina, sustancias que se encuentran de forma natural en el organismo; el MK-2206, un fármaco experimental contra el cáncer; y la niclosamida, un medicamento contra la tenia. Ahora, están llevando a cabo un ensayo para determinar si la niclosamida también es eficaz contra la Covid-19 en humanos.
La replicación del virus depende de la maquinaria de la célula huésped y del uso de los bloques moleculares del huésped. Para evitar ser detectados por el sistema inmunitario, los virus también tienen que asegurarse de poder evadir los sistemas de vigilancia celular. Para ello, manipulan varios procesos en la célula huésped infectada, y cada virus sigue una estrategia diferente. Por ello, este equipo de científicos ha investigado el modo en que el SARS-CoV-2 reprograma las células del huésped en su propio beneficio.
Su principal hallazgo fue el siguiente:el coronavirus ralentiza el mecanismo de reciclaje propio de la célula, un proceso conocido como autofagia. El propósito de este mecanismo de "autodigestión" es permitir a la célula deshacerse de los materiales celulares dañados y de los productos de desecho, al tiempo que recicla los bloques de construcción moleculares utilizables para su incorporación a nuevas estructuras celulares.
"En nuestro estudio, pudimos demostrar que al mismo tiempo que utiliza los bloques de construcción de la célula para su propio beneficio, el SARS-CoV-2 engaña a la célula simulando un estado rico en nutrientes, lo que ralentiza el reciclaje celular", explica el primer autor, el doctor Nils Gassen.
Como parte de este trabajo, los investigadores emprendieron un análisis detallado de las células infectadas por el SARS-CoV-2 y del tejido pulmonar de los pacientes de Covid-19, estudiando el metabolismo celular y el procesamiento de las señales moleculares.
El coronavirus ralentiza el mecanimo de reciclaje propio de la célula, según los investigadores
"Es probable que el SARS-CoV-2 utilice esto para evitar el desmantelamiento por parte de la célula. Al fin y al cabo, los virus también se someten a la eliminación autofágica. La misma estrategia de reprogramación es utilizada también por el coronavirus MERS, cuya acción inhibidora de la autofagia pudimos demostrar hace más de un año. Sin embargo, hay otros coronavirus que, a diferencia de éste, inducen la autofagia. Estos infectan principalmente a los animales", añade otro de los autores, Marcel Müller.
Cuando los resultados del estudio sugirieron que el mecanismo de reciclaje podría ser un objetivo potencial para la terapia de la Covid-19, los investigadores probaron si las sustancias que inducen el reciclaje celular también reducen la replicación del SARS-CoV-2 dentro de las células infectadas.
Curiosamente, los investigadores encontraron cuatro sustancias que resultaron eficaces, todas ellas ya utilizadas en humanos. Entre ellas se encontraba la poliamina espermidina, un metabolito potenciador de la autofagia que se produce en todas las células humanas y por las bacterias del intestino humano. Se encuentra de forma natural en alimentos como el germen de trigo, la soja, las setas y el queso curado, y se puede adquirir libremente como suplemento alimenticio.
Cuando los investigadores añadieron espermidina a las células infectadas con SARS-CoV-2, se produjo una reducción del 85% en el número de partículas de virus producidas. Resultados similares se produjeron con la espermina, otra poliamina que se encuentra de forma natural en el organismo. Este derivado de la espermidina redujo la replicación del virus en más de un 90% en células pulmonares humanas y en un modelo de intestino humano formado por grupos de células conocidas como "organoides".
"Los efectos evidentes producidos por la espermidina y, en particular, por la espermina son ciertamente alentadores. Por un lado, las sustancias que se producen de forma natural en el organismo tienen menos probabilidades de inducir efectos secundarios. Dicho esto, trabajamos con formas puras de estas sustancias que no son adecuadas para el uso médico. La espermidina, en particular, tiene que utilizarse en concentraciones relativamente altas para lograr un efecto apreciable en el cultivo celular. Por lo tanto, quedan muchas preguntas por responder antes de poder considerar las poliaminas como un tratamiento potencial contra la Covid-19", precisa Müller.
Se investiga si la niclosamida podría tener un efecto positivo en las personas con Covid-19
La tercera sustancia que demostró ser eficaz contra el SARS-CoV-2 fue el "inhibidor de AKT" MK-2206. Esta sustancia se encuentra actualmente en fase de ensayo clínico y se está probando su tolerabilidad y eficacia contra una serie de cánceres diferentes.
En el estudio, el MK-2206 redujo la producción del virus infeccioso del SARS-CoV-2 en aproximadamente un 90%. Lo hizo a concentraciones plasmáticas que ya se habían alcanzado en un estudio anterior. "Basándonos en nuestros datos, consideraría al MK-2206 como un interesante candidato a tratamiento contra la Covid-19 que, tras un cuidadoso análisis de los riesgos y beneficios, justificaría un estudio más profundo en ensayos clínicos", explica Müller.
El efecto antiviral más pronunciado se asoció a la niclosamida, que los investigadores habían demostrado que era eficaz contra el coronavirus MERS durante un estudio anterior. El fármaco redujo la producción de partículas infecciosas del SARS-CoV-2 en más de un 99%.
"La niclosamida mostró el efecto más fuerte en nuestros experimentos basados en cultivos celulares. Además, su uso contra las infecciones por tenia en humanos está autorizado desde hace mucho tiempo y se tolera bien a dosis potencialmente relevantes. De las cuatro nuevas sustancias candidatas, consideramos que es la más prometedora. Por ello, ahora estamos llevando a cabo un ensayo clínico para comprobar si la niclosamida también podría tener un efecto positivo en las personas con COVID-19. Estoy encantado con este avance. Demuestra la rapidez con la que los hallazgos de la investigación básica pueden llegar a los pacientes si la investigación y la práctica clínica están estrechamente interrelacionadas y colaboran de forma eficiente", remacha Müller.