Una nueva investigación sobre los microARN (miARN), moléculas reguladoras que actúan como frenos para reducir la producción de proteínas, del Instituto Salk, en Estados Unidos, ha revelado cómo cambios sutiles en un microARN pueden conducir a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), lo que tiene implicaciones para el estudio y el tratamiento de las causas subyacentes de enfermedad y otros trastornos neurológicos y psiquiátricos.
El trabajo, publicado en la revista Neuron, también podría aplicarse a una amplia gama de enfermedades que implican cambios en los niveles de expresión genética, como el cáncer.
Los genes relacionados con la enfermedad suelen tener diferentes grados de activación o desactivación. En estos casos, hay un punto de inflexión: con sólo un cambio biológico incremental en torno a un umbral crítico, una persona puede pasar de no tener síntomas a estar muy enferma.
"Esto se está convirtiendo cada vez más en una dirección nueva y muy interesante para la investigación de la ELA - adelanta el profesor del Salk, Samuel Pfaff, autor principal del trabajo -. Nuestro estudio es muy revelador en cuanto a cómo se produce la regulación de los genes dentro de las neuronas. Aunque nuestros experimentos se realizaron en ratones, creemos que estos hallazgos también se aplicarán a los humanos".
Una vez que los niveles de miR-218 descendían por debajo del 36%, la forma en que estas neuronas podían enviar señales a los músculos se reducía drásticamente
En los pacientes se ha encontrado un puñado de genes asociados a la ELA, una enfermedad de las neuronas motoras que conduce a la parálisis. Lo que tienen en común muchos de estos genes es que están relacionados con la fabricación de microARN (miARN), moléculas reguladoras que actúan como frenos para reducir la producción de proteínas.
En la primera parte de esta investigación, el equipo hizo una revisión sistemática de estudios anteriores que perfilaban los niveles de microARN en pacientes con ELA. Descubrieron que en todos los estudios, el mismo microARN, llamado miR-218, seguía apareciendo como más bajo, pero no completamente perdido, en las personas con ELA. Decidieron estudiar por qué determinados niveles de miR-218 son importantes para que las neuronas motoras hagan su trabajo con normalidad.
En un modelo de ratón de la ELA, el investigador del Salk, Neal Amin, ahora becario clínico e investigador postdoctoral en la Universidad de Stanford, ideó una estrategia para reducir finamente los niveles de miR-218 de forma controlada para estudiar los efectos en el control de las motoneuronas sobre la función muscular.
Amin descubrió que hay un umbral crítico en algún punto entre el 36% y el 7% de los niveles normales que conduce a la parálisis muscular y a la muerte. Por encima del 36%, las uniones neuromusculares son normales y sanas; por debajo del 7%, los déficits neuromusculares son letales. El resto del estudio se centró en tratar de entender por qué era así.
La investigación no sólo tiene implicaciones para la ELA, sino para otras enfermedades del sistema nervioso, como la esquizofrenia
Resulta que miR-218 regula la función de unos 300 genes diferentes. Muchos de ellos codifican proteínas relacionadas con la forma en que las neuronas motoras crecen los axones y envían señales al músculo. Una vez que los niveles de miR-218 descendían por debajo del 36%, la forma en que estas neuronas podían enviar señales a los músculos se reducía drásticamente. Los investigadores utilizaron herramientas de vanguardia en el laboratorio para determinar cómo influía miR-218 en varios genes.
"En lugar de actuar como un simple interruptor, la molécula miR-218 es como un director de orquesta de 300 músicos que tocan juntos - dice Amin -. En lugar de decirles a todos los músicos que bajen el volumen de sus instrumentos al unísono, les dice a algunos que toquen más bajo y a otros que dejen de hacerlo por completo. Tiene un control mucho más dinámico y complejo sobre la función de los genes de lo que habíamos apreciado hasta ahora".
Los investigadores afirman que poder estudiar este ajuste en modelos animales les permitirá aprender mucho más sobre cómo las mutaciones genéticas que reducen la expresión de los genes ponen a los pacientes en riesgo de desarrollar trastornos cerebrales.
Esto podría conducir a nuevos tratamientos que lleguen al corazón de los cambios biológicos que conducen a la enfermedad. La investigación no sólo tiene implicaciones para la ELA, sino para otras enfermedades del sistema nervioso, como la esquizofrenia, que también se ha asociado a cambios en el nivel de expresión de los microARN.
"Creemos que estos procesos también pueden tener lugar en otras enfermedades relacionadas con los genes y el envejecimiento, incluido el cáncer - añade Pfaff, que ocupa la cátedra Benjamin H. Lewis en el Salk -. Disponer de una nueva forma de crear modelos animales de cómo se inician las enfermedades genéticas y cómo progresan nos permitirá llegar a los mecanismos subyacentes y a una comprensión más profunda de estas complejas actividades".