Mediante la secuenciación de más de 640.000 exomas humanos, los investigadores han identificado variantes raras en la codificación de genes fuertemente asociadas al índice de masa corporal (IMC), incluida la variante GPR75, que confiere protección contra la obesidad en modelos de ratón, según publican en la revista Science.
Los hallazgos no sólo proporcionan posibles objetivos terapéuticos para tratar la obesidad, sino que también demuestran el poder y la versatilidad de la secuenciación del exoma a gran escala para descubrir variantes raras de codificación que podrían ofrecer funciones biológicas nuevas y potencialmente traducibles.
La grasa corporal es un rasgo altamente heredable y la obesidad a la que contribuye la grasa corporal está vinculada a diversas enfermedades humanas, como la diabetes, el cáncer y las cardiopatías. Aunque se sabe que los factores genéticos desempeñan un papel esencial en el equilibrio energético y la regulación de la grasa corporal, no se comprende del todo cómo los genes y las variantes raras de codificación pueden predisponer o proteger a los individuos de la obesidad. Comprender esto podría proporcionar una vía para desarrollar estrategias terapéuticas seguras y eficaces para tratar la obesidad.
Los hallazgos proporcionarían posibles objetivos terapéuticos para tratar la obesidad
El investigador de New York Medical College School of Medicine Parsa Akbari y sus colegas del diversos centros de Estados Unidos, México y Suecia, secuenciaron los exomas de 645.626 individuos del Reino Unido, Estados Unidos y México y descubrieron un conjunto de 16 genes en los que las variantes raras de codificación mostraban una asociación significativa en todo el exoma con el IMC.
Uno de ellos, el GPR75 -un receptor acoplado a la proteína G que se expresa en el cerebro- se observó en aproximadamente 4 de cada 10.000 individuos secuenciados y se asoció con un menor IMC. La supresión de este gen en ratones dio lugar a una resistencia al aumento de peso y mejoró el control glucémico en una dieta rica en grasas.
"Los principios del descubrimiento ejemplificados en el estudio van más allá del control del peso corporal y la obesidad -escriben Giles Yeo y Stephan O'Rahilly en una Perspectiva relacionada-. Es probable que la secuenciación del exoma humano a escala se convierta en un punto de entrada cada vez más importante para el descubrimiento de conocimientos mecanísticos sobre la biología de los mamíferos".