Cuando dos pares de hermanos jóvenes previamente sanos de dos familias necesitaron ventilación mecánica en la unidad de cuidados intensivos en rápida sucesión, médicos e investigadores del Centro Médico de la Universidad de Radboud se inclinaron a considerar que los factores genéticos tenían un papel clave en el compromiso de su sistema inmune. Su investigación, publicada en la revista 'JAMA', identificó el gen TLR7 como un actor esencial en la respuesta inmunológica contra el SARS-CoV-2.
Durante la ola de pacientes con Covid-19 que inundó los hospitales holandeses en la primera mitad de 2020, dos hermanos jóvenes se enfermaron gravemente con el virus del SARS-CoV-2 y tuvieron que ser ventilados mecánicamente en la UCI. Uno de ellos murió por las consecuencias de la infección, el otro se recuperó. El curso grave de la enfermedad en los hermanos jóvenes, por lo demás sanos, fue un hecho relativamente raro, especialmente porque el virus afecta principalmente a los ancianos. Esta observación despertó la curiosidad de uno de los médicos.
Se secuenciaron todos los genes (llamados colectivamente el exoma) de ambos hermanos, después de lo cual los investigadores peinaron los datos buscando una posible causa compartida.
“Sabemos que varios de estos genes estánlocalizados en el cromosoma X”
"Nos fijamos principalmente en los genes que juegan un papel en el sistema inmunológico. Sabemos que varios de estos genes están localizados en el cromosoma X, y con dos pares de hermanos afectados los genes del cromosoma X eran los más sospechosos. Las mujeres son portadoras de dos cromosomas X, mientras que los hombres poseen un cromosoma Y aparte del X. Por lo tanto, los hombres sólo tienen una copia de los genes del cromosoma X. En caso de que los hombres tengan un defecto en tal gen, no hay un segundo gen que pueda asumir ese papel, como en las mujeres", detalla uno de los autores, Cas van der Made.
Esa búsqueda rápidamente reveló mutaciones en el gen que codifica el receptor similar al de Toll-7, TLR7 para abreviar. Hay múltiples genes TLR, que pertenecen a una familia de receptores con un papel importante en el reconocimiento de patógenos (como las bacterias y los virus) y la activación del sistema inmunológico.
"Faltaban algunas letras en el código genético del gen TLR7. Como resultado, el código no puede ser leído correctamente y casi no se produce ninguna proteína TLR7. La función de TLR7 nunca se ha asociado hasta ahora con un error innato de la inmunidad. Pero inesperadamente ahora tenemos un indicio de que TLR7 es esencial para la protección contra este coronavirus. Así que parece que el virus puede replicarse sin ser perturbado porque el sistema inmunológico no recibe el mensaje de que el virus ha invadido. Porque el TLR7, que debe identificar al intruso y posteriormente activar la defensa, apenas está presente. Esa podría ser la razón de la gravedad de la enfermedad en estos hermanos", detallan los autores.
Entonces, inesperadamente, los médicos e investigadores se encontraron con otro par de hermanos que han enfermado gravemente con Covid-19. Una vez más, ambos son menores de 35 años de edad. Ambos estaban también en la UCI para la ventilación mecánica. "Entonces la cuestión del papel de la genética se hizo aún más obvia.
“Estas pruebas dejan claro queel virus parece tener rienda suelta en las personas sin el TLR7”
También investigamos el código genético de estos dos hermanos, de nuevo a través del método del 'exoma clínico rápido'. Esta vez no vimos ninguna supresión, ni pérdida de letras, sino un solo error ortográfico de una letra del ADN del gen TRL7. Sin embargo, el efecto sobre el gen es el mismo, porque estos hermanos tampoco producen suficiente proteína TLR7funcional. De repente tuvimos cuatro jóvenes con un defecto en el mismo gen, todos ellos habían enfermado gravemente por el virus del SARS-CoV-2", argumentan.
Van der Made y sus colegas han investigado las consecuencias del mal funcionamiento del receptor TLR7. "Una vez activado, el TLR7 desencadena la producción de los llamados interferones, proteínas de señalización que son esenciales en la defensa contra las infecciones de virus”.
“Esta respuesta inmune es quizás más importante en la lucha contra el virus del SARS-CoV-2, porque sabemos por la literatura que el virus tiene trucos para reducir la producción de interferones por parte de las células inmunes. Cuando imitamos una infección por el coronavirus, vemos que las células inmunes de los pacientes sin el TLR7 funcionando correctamente difícilmente responden, y que se producen cantidades mínimas de interferones. Estas pruebas dejan claro que el virus parece tener rienda suelta en las personas sin el TLR7 en buen estado de funcionamiento porque el sistema inmunológico no lo reconoce", añade.