El cerebro tiene un mecanismo natural de protección contra la enfermedad de Alzheimer, sin embargo, un equipo de investigadores del Baylor College of Medicine y el Texas Children's Hospital (Estados Unidos) ha descubierto que los genes asociados al riesgo de desarrollar la enfermedad alteran dicho mecanismo de protección, de forma que puede provocar neurodegeneración.
Los investigadores también han demostrado en un modelo de mosca de la fruta de la enfermedad que una sustancia química conocida como agonista ABCA1 puede restaurar ciertas alteraciones del mecanismo protector del cerebro.
El equipo revela pruebas que apoyan las especies reactivas de oxígeno (ERO), subproductos naturales del metabolismo celular relacionados con la inflamación y otros procesos, como actores clave en los acontecimientos que conducen a la interrupción del mecanismo neuroprotector.
Además, los investigadores descubrieron que las ERO, junto con el amiloide-beta, el principal componente de las placas que se encuentran en el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer, aceleraban el desarrollo de la enfermedad en modelos animales.
El mecanismo neuroprotector se pone en marcha cuando las neuronas se enfrentan a altos niveles de ERO
En conjunto, los hallazgos proporcionan una nueva visión mecánica de los factores que intervienen en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, apoyando la idea de que múltiples alteraciones a nivel genético y de otras células se combinan para inducir la enfermedad. El estudio aparece en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.
"Trabajos anteriores realizados por la doctora Lucy Liu en el laboratorio del doctor Hugo Bellen y sus colegas demostraron que dos tipos de células cerebrales, las neuronas y la glía, trabajan juntas para proteger contra la neurodegeneración", ha señalado el primer autor, el doctor Matthew Moulton, asociado postdoctoral en el laboratorio de Bellen.
"En el estudio actual, trabajamos con modelos de mosca de la fruta y de mamíferos para investigar si los factores de riesgo genéticos conocidos para la enfermedad de Alzheimer se asociaban a la alteración del mecanismo protector, profundizando en los detalles de cómo ocurre esto", añade.
El mecanismo neuroprotector se pone en marcha cuando las neuronas se enfrentan a altos niveles de ERO, lo que estimula a las neuronas a producir abundantes lípidos. Los niveles de ERO aumentan con el envejecimiento, las distintas formas de estrés o por factores genéticos.
"Con APOE4, la acumulación de gotas de lípidos en la glía se reduce drásticamente y el mecanismo de protección se rompe"
La combinación de ERO y lípidos produce lípidos peroxidados, que deterioran la salud celular. Las neuronas intentan evitar el daño segregando estos lípidos, y las apolipoproteínas, proteínas que transportan lípidos, los llevan a las células de la glía. La glía almacena los lípidos en gotas de lípidos, secuestrándolos del entorno y evitando así que dañen a las neuronas.
En el trabajo anterior, los investigadores relacionaron el mecanismo neuroprotector con el factor de riesgo genético más fuerte de la enfermedad de Alzheimer, la apolipoproteína APOE4.
"Descubrimos que la APOE4 es prácticamente incapaz de transferir lípidos a la glía, mientras que las otras dos formas de APOE, APOE2 y APOE3 llevan a cabo la transferencia de forma eficaz", señala Bellen, profesor distinguido de genética molecular y humana en Baylor.
"Con APOE4, la acumulación de gotas de lípidos en la glía se reduce drásticamente y el mecanismo de protección se rompe. Esta diferencia fundamental en la función en APOE4 probablemente prepara a un individuo para ser más susceptible a los efectos dañinos de ERO, que se eleva con la edad", añade
GENES "CRÍTICOS"
Según Moulton, en el trabajo actual querían identificar los genes que son "críticos" para la formación de gotas de lípidos, específicamente los genes que se requieren para la exportación de lípidos de las neuronas y la importación de lípidos en la glía.
Varios genes que los estudios de secuenciación del genoma habían asociado con el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer perturbaban la formación de gotas lipídicas neuroprotectoras
"Buscamos genes que interactuaran con APOE en las neuronas para sacar los lípidos, y también en la glía para introducirlos. Una de las razones por las que nos interesamos en esto viene de los estudios en humanos que muestran que los genes implicados tanto en la importación como en la exportación de lípidos han estado implicados en la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones relacionadas", expresa Moulton.
El equipo investigó el papel de estos genes de riesgo de Alzheimer en un modelo de mosca de la fruta. El modelo les permitió visualizar, en presencia o ausencia de ROS, el efecto de anular un gen concreto, ya sea en las neuronas o en la glía, sobre la formación de gotas de lípidos, así como sobre la neurodegeneración.
"En todos los casos en los que las ERO estaban presentes y vimos la pérdida de gotas, también vimos la neurodegeneración, apoyando de nuevo que las perturbaciones en la formación de gotas de la glía pueden conducir a daños neuronales", dice Moulton.
Con este enfoque, el equipo demostró que varios genes que los estudios de secuenciación del genoma habían asociado con el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer perturbaban la formación de gotas lipídicas neuroprotectoras, proporcionando un mecanismo que puede explicar el riesgo asociado a estos genes.
"El agonista ABCA1 restauró la formación de gotas de lípidos en la glía en un modelo de mosca de la fruta APOE4"
Además, utilizando el modelo de la mosca de la fruta, Moulton y sus colegas probaron si un agonista de ABCA1, que había demostrado previamente que restablecía la capacidad de APOE4 para transferir lípidos, podía permitir que APOE4 mediara la formación de gotas de lípidos en la glía en el modelo de la mosca de la fruta.
"El agonista ABCA1 restauró la formación de gotas de lípidos en la glía en un modelo de mosca de la fruta APOE4, destacando una vía potencialmente terapéutica para prevenir la neurotoxicidad inducida por las ERO", dijo Bellen, presidente de Neurogenética en el Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children's.
Los investigadores también investigaron si las ERO podrían exacerbar el efecto que la beta-amiloide puede tener en la enfermedad. "Observamos que las ERO y la beta amiloide aumentaban conjuntamente la muerte neuronal en las moscas de la fruta y daban lugar a placas ricas en beta amiloide más grandes y numerosas en un modelo de ratón, lo que sugiere que, en efecto, las ERO y la beta amiloide pueden interactuar e influir potencialmente en la progresión de la enfermedad", apunta Moulton.
A medida que se envejece, aumentan las ERO en el cerebro. Si además hay mutaciones que alteran las vías de las gotas, entonces las neuronas pueden volverse sensibles a la acumulación de gotas de lípidos, lo que "puede allanar el camino a la neurodegeneración", según Bellen.
"Nuestros hallazgos apoyan la realización de nuevas investigaciones sobre medios viables para reducir los niveles de ROS en el cerebro como estrategia para minimizar la contribución clave de ROS a la neurodegeneración", concluye.