El antiviral remdesivir es 10 veces más eficaz en el tratamiento de las células infectadas por el SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19, cuando se combina con los fármacos que se utilizan actualmente para tratar la hepatitis C, según un estudio publicado en la revista 'Cell Reports' por un equipo del Instituto Politécnico Rensselaer, y de sus colaboradores de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí y de la Universidad de Texas en Austin (Estados Unidos).
El remdesivir, que bloquea la replicación del virus al interferir con una polimerasa viral, debe administrarse por vía intravenosa, lo que limita su uso a los pacientes lo suficientemente enfermos como para ser ingresados en un hospital. Sin embargo, la eficacia de la combinación de fármacos se extendería a otros inhibidores de la polimerasa, de los que se está desarrollando al menos una versión de administración oral, lo que haría posible una combinación de fármacos por vía oral que podría tomarse en casa.
Los fármacos reutilizados, ya aprobados para su uso como terapia para una enfermedad diferente, podrían ser aprobados para su uso clínico más rápidamente que los fármacos de nuevo desarrollo, más específicos y potentes. El propio remdesivir es un fármaco antiviral reutilizado, desarrollado originalmente para tratar la hepatitis C, el virus del Ébola y otras infecciones víricas.
El remdesivir, que bloquea la replicación del virus al interferir con una polimerasa viral, debe administrarse por vía intravenosa
Esta nueva investigación identifica cuatro fármacos contra la hepatitis C, simeprevir, grazoprevir, paritaprevir y vaniprevir, que mostraron un efecto sinérgico, es decir, un efecto mayor que la suma de sus partes.
Por ejemplo, cuando se administra en dosis bajas a células infectadas por el virus en presencia de simeprevir, se necesita 10 veces menos remdesivir para inhibir el 90 por ciento del virus que cuando se utiliza remdesivir por sí solo. El aumento de la eficacia del inhibidor de la polimerasa remdesivir reduce la dosis necesaria, por lo que podría ser más eficaz, y también reducir los efectos secundarios no deseados en el tratamiento del COVID-19.
Los investigadores descubrieron este efecto sinérgico como parte de un esfuerzo por identificar los fármacos existentes que podrían utilizarse contra el COVID-19. El remdesivir y los fármacos contra la hepatitis C inhiben la replicación del virus, pero se dirigen a aspectos diferentes del proceso.
El ARN que el virus inyecta en la célula hace que ésta fabrique dos poliproteínas, que luego se cortan en más de dos docenas de trozos más pequeños que ayudan a replicar el virus, y constituyen excelentes objetivos para los antivirales que bloquean su actividad. El remdesivir se dirige a un grupo de polimerasas, pero muchos antivirales se dirigen a las proteasas virales, enzimas necesarias para el ciclo vital del virus.
La búsqueda identificó una "sorprendente similitud" con una proteasa del virus de la hepatitis C, que es el objetivo de varios medicamentos aprobados
En un trabajo anterior, estos investigadores utilizaron la bioinformática para identificar las proteínas existentes que se asemejan a las estructuras de la proteasa del coronavirus. La búsqueda identificó una "sorprendente similitud" con una proteasa del virus de la hepatitis C, que es el objetivo de varios medicamentos aprobados.
Esta similitud entre las estructuras de las proteasas clave de los dos virus planteó la posibilidad de que los fármacos existentes que se unen y bloquean la proteasa de la hepatitis C tuvieran el mismo efecto sobre al menos una de las proteasas, denominada Mpro, del SARS-CoV-2. Esta posibilidad fue confirmada por múltiples estudios posteriores, entre ellos simulaciones de acoplamiento, que predijeron el efecto de varios fármacos contra la hepatitis C sobre la Mpro del SARS-CoV-2.
Ahora, el equipo ha realizado estudios de unión de proteínas y replicación viral con el virus del SARS-CoV-2, el remdesivir y 10 fármacos contra la hepatitis C, algunos de los cuales ya están aprobados. Siete de los fármacos, probados en una instalación segura de biocontención, inhiben la Mpro y suprimen la replicación del virus del SRAS-CoV-2.
Pero un análisis minucioso de los datos reveló que tres fármacos contra la hepatitis C actuaban no solo sobre la Mpro, sino también sobre una segunda proteasa viral, la proteasa similar a la papaína, llamada PLpro. Es esta actividad la que crea la sinergia con el inhibidor de la polimerasa remdesivir. Estos resultados indican que la PLpro es un objetivo importante para el desarrollo de futuros fármacos antivirales, especialmente para las variantes del virus que son resistentes a los anticuerpos generados por las vacunas.
"El uso combinado de remdesivir con un inhibidor de la PLpro para el tratamiento de la COVID-19 también reduciría la posibilidad de seleccionar virus resistentes al SARS-CoV-2", ha destacado el español Adolfo García-Sastre, profesor de virología del Mount Sinai, quien ha sido un colaborador clave de este estudio.