El rápido desarrollo de las vacunas ha proporcionado una herramienta vital para combatir la propagación del mortífero virus SARS-CoV-2, pero las dificultades para alcanzar la inmunidad de grupo que plantea el aumento de nuevas mutaciones y la incapacidad de las personas inmunodeprimidas para desarrollar una respuesta inmunitaria eficaz tras la vacunación apuntan a la necesidad de soluciones adicionales para maximizar la protección.
Un nuevo estudio de la Universidad del Sur de California (USC), publicado en el Journal of Biological Chemistry, revela cómo las terapias dirigidas a una chaperona molecular llamada GRP78 podrían ofrecer una protección adicional contra la Covid-19 y otros coronavirus que surjan en el futuro.
Las chaperonas, como la GRP78, son moléculas que ayudan a regular el correcto plegamiento de las proteínas, especialmente cuando una célula está sometida a estrés. Pero en algunos casos, los virus pueden secuestrar estas chaperonas para infectar las células objetivo, donde se reproducen y se propagan. El GRP78 ha estado implicado en la propagación de otros virus graves, como el ébola y el zika.
Aunque los estudios han demostrado que el SARS-CoV-2, el virus que causa la Covid-19, infecta las células uniéndose a los receptores ACE2 de su superficie, los investigadores de la Facultad de Medicina Keck de la USC examinaron si el GRP78 también tiene un papel.
Descubrieron que el GRP78 sirve como correceptor y agente estabilizador entre el ACE2 y el SARS-CoV-2, mejorando el reconocimiento de la proteína de espiga del virus y permitiendo una entrada más eficiente del virus en las células del huésped.
Este estudio proporciona la primera evidencia experimental en apoyo de las predicciones de los modelos informáticos, demostrando que GRP78 se une a la proteína Spike del SARS-CoV-2 en las células. Curiosamente, la modelización informática muestra además que las variantes de Covid-19 que son más infecciosas se unen más a GRP78.
Además, el equipo de investigación descubrió que GRP78 también se une a ACE2 y actúa como regulador de la misma, llevando la proteína a la superficie celular, lo que ofrece al SARS-CoV-2 más puntos para unirse e infectar las células.
"Nuestro estudio revela que la terapia dirigida a GRP78 podría ser más eficaz para proteger y tratar a las personas que contraen la Covid-19 que las vacunas por sí solas, sobre todo cuando se trata de personas que no pueden recibir la vacuna y de variantes que podrían eludir la protección de la vacuna pero que siguen dependiendo de GRP78 para entrar y producirse", explica la autora principal, Amy S. Lee, doctora, titular de la cátedra Judy y Larry Freeman de investigación en ciencias básicas y profesora del departamento de bioquímica y medicina molecular de la Facultad de Medicina Keck de la USC.
El GRP78 sirve como correceptor y agente estabilizador entre el ACE2 y el SARS-CoV-2, mejorando el reconocimiento de la proteína de espiga del virus y permitiendo una entrada más eficiente del virus en las células del huésped
La función de GRP78 como molécula chaperona es plegar las proteínas en el retículo endoplásmico (RE), que es una fábrica de producción de proteínas. En caso de estrés, incluido el causado por la infección por el SARS-CoV-2, GRP78 se envía a la superficie celular.
Allí, facilita la unión entre la ACE2 y la proteína Spike del SARS-CoV-2, lo que provoca una mayor entrada del virus. Una vez dentro de la célula, se sabe que los virus secuestran la maquinaria de plegado de proteínas del RE, de la que el GRP78 es un elemento clave, para producir más proteínas virales.
Este proceso puede intensificarse en las células sometidas a estrés por otras enfermedades, como la diabetes o el cáncer, lo que puede ser una de las razones por las que las personas con problemas de salud subyacentes son más susceptibles a la infección por el SARS-CoV-2.
Para investigar el papel de GRP78 en la infección por SARS-CoV-2, los investigadores trataron células epiteliales de pulmón con un anticuerpo monoclonal humanizado (hMAb159), conocido por eliminar GRP78 de la superficie celular sin efectos adversos en modelos de ratón. La intervención eliminó el GRP78 y redujo el ACE2 en la superficie celular, disminuyendo el número de dianas a las que podía adherirse el SARS-CoV-2.
Estos resultados llevaron a los investigadores a concluir que las intervenciones, como la hMAb159, para eliminar el GRP78 de la superficie celular podrían reducir la infección por SARS-CoV-2 e inhibir la propagación y la gravedad de la COVID-19 en las personas infectadas.
Las células sanas necesitan una fracción de GRP78 para funcionar normalmente. Sin embargo, las células estresadas, como las infectadas por el virus o las cancerosas, necesitan más GRP78 para sobrevivir y multiplicarse, por lo que los tratamientos que reducen la cantidad de GRP78 en el organismo podrían reducir la gravedad de la infección por SARS-CoV-2 y su propagación sin efectos adversos.
Aunque en este estudio se utilizó un anticuerpo monoclonal, los investigadores afirman que hay otros agentes que podrían utilizarse para reducir la cantidad o la actividad de GRP78, creando múltiples vías para posibles soluciones farmacológicas dirigidas a GRP78.
"Lo más emocionante de este hallazgo es que el GRP78 podría ser una diana universal en combinación con las terapias existentes, no sólo para combatir la Covid-19, sino también otros virus mortales que dependen del GRP78 para su infectividad", destaca Lee.
El siguiente paso para el equipo de investigación es explorar estos hallazgos más a fondo a través de estudios en animales.