El grupo de Señalización Intercelular durante el Desarrollo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), en colaboración con distintos grupos CIBER (CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) y CIBER de Bioingeniería, ha desvelado que el hecho de que haya una mutación en el gen MINDBOMB1 (MIB1) no siempre conduce al desarrollo de la miocardiopatía por sí sola, sino que depende del contexto genético y las otras mutaciones que 'modifiquen' su efecto.
La miocardiopatía no compactada es una patología provocada por defectos durante el desarrollo prenatal que puede tener repercusiones muy diversas en la salud de los pacientes que la sufren, llegando a provocar la muerte súbita. Los investigadores describen en un estudio en la revista 'Circulation', cómo diversas mutaciones acompañantes de una mutación 'causal' de esta enfermedad cardíaca congénita, pueden contribuir a su severidad y a la manifestación de distintas anomalías. Este grupo ya había identificado en 2013 dos mutaciones en el gen Mib1 como responsables de la miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo (LVNC por sus siglas en inglés) en dos familias distintas.
Esta enfermedad, puede tener repercusiones diversas en la salud de los pacientes que la sufren, llegando a provocar la muerte súbita, provocada por defectos durante el desarrollo prenatal
A partir de este trabajo, y con el objetivo de analizar los mecanismos por los que este gen es tan importante para el desarrollo correcto del corazón, este equipo liderado por el doctor José Luis de la Pompaintrodujo dichas mutaciones en el genoma del ratón utilizando la técnica del corte y pega genético o tijeras moleculares, 'CRISPR-Cas9'.
Usando estos modelos animales descubrieron que estos ratones mutantes padecían miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo, pero únicamente si eran portadores de dos alelos mutantes para Mib1. Para entender qué ocurría, los investigadores secuenciaron el genoma codificante (exoma) de los miembros seleccionados de las diferentes familias. Y como resultado, identificaron mutaciones adicionales que acompañaban a la enfermedad y a las previamente identificadas en MINDBOMB1. "Estos resultados sugerían que a la herencia de estas patologías cardíacas congénitas podían contribuir un pequeño grupo de genes (herencia oligogénica), y no uno sólo (herencia monogénica)", ha detallado José Luis de la Pompa.
El equipo verificó estos datos usando un modelo de ratón. "La introducción del conjunto de mutaciones identificadas en una de las familias provocó defectos en el desarrollo de las cámaras cardíacas, causando LVNC y afectando a la función del corazón. Además, el otro grupo de mutaciones causó defectos valvulares a los ratones portadores, lo que mostró que estas variantes funcionaban como modificadores de la mutación en Mindbomb1", ha señalado Marcos Siguero Álvarez.
ENFERMEDAD CONGÉNITA CARDÍACA NO SIEMPRE ES MONOGÉNICA
De la Pompa considera que "estos descubrimientos permiten avanzar en el conocimiento de la LVNC, pero también refuerzan la idea de que la enfermedad congénita cardíaca no siempre es monogénica, si no que varias mutaciones pueden intervenir en su aparición".
De esta forma, "la secuenciación de nuevos genes y el estudio de las interacciones entre varias mutaciones posibles cobran, relevancia para avanzar en el diagnóstico de la enfermedad y diseñar nuevos tratamientos". Por otra parte, los estudios 'in vitro' con células madre diferenciadas hacia cardiomiocitos, demuestran que la miocardiopatía no compactada va asociada a un defecto en la maduración y un aumento en la proliferación de los cardiomiocitos.