Un nuevo estudio, dirigido por investigadores de la UT Southwestern (UTSW) de Texas (Estados Unidos), sugiere que la eliminación de un gen en las células inmunitarias que se usan como terapia para los cánceres de la sangre, conocidas como células CAR-T, podría hacer que estas fueran eficaces también combatiendo tumores sólidos, como el de mama, colon y pulmón.
En 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó tratamientos con células T receptoras de antígeno quimérico (CAR-T), que consisten en células inmunes conocidas como células T que han sido diseñadas para reconocer proteínas específicas en la superficie de las células cancerosas. Cuando estas células se administran por transfusión, generan una respuesta inmunitaria específica contra las células cancerosas.
De esta forma, las células CAR-T se han utilizado con éxito para tratar cánceres de la sangre, como la leucemia y el linfoma, a menudo con resultados "espectaculares", tal y como afirma el profesor asociado de medicina interna e inmunología de la UTSW, el doctor Venuprasad Poojary. Sin embargo, estos tratamientos han tenido poco éxito contra los tumores sólidos, como los que se desarrollan en el colon, la mama y el pulmón.
Las células CAR-T se han utilizado con éxito para tratar cánceres de la sangre, como la leucemia y el linfoma, a menudo con resultados "espectaculares"
Cuando las células CAR-T entran en estos tumores sólidos, explica Poojary, se vuelven rápidamente disfuncionales y pierden su capacidad para combatir el cáncer. Este estado, denominado "agotamiento", va acompañado de la adición de proteínas, entre ellas PD1 y Tim3 en su superficie, y de la incapacidad de producir sus moléculas habituales de incitación al sistema inmunitario, como el interferón-gamma y el factor de necrosis tumoral. "Encontrar una forma de evitar que las células CAR-T se agoten se ha convertido en un objetivo importante en la investigación del cáncer", aclara Poojary.
Para ello, Poojary y sus colegas examinaron las investigaciones publicadas en las que se comparaba la actividad genética de las células T activas y agotadas. Concretamente, los investigadores se centraron rápidamente en un gen llamado Cbl-b, que es más activo, o está regulado, en las células agotadas.
Así las cosas, Poojary y sus colegas confirmaron que Cbl-b se activaba en las células T que se infiltraban en los tumores en un modelo de ratón de cáncer de colon. Estas células no sólo perdieron su capacidad de lucha contra los tumores, sino que también desarrollaron un conjunto característico de proteínas de la superficie celular y la incapacidad de producir, o expresar, moléculas inmunitarias propias del agotamiento.
Sin embargo, cuando los científicos utilizaron la herramienta de edición de genes CRISPR para eliminar Cbl-b en estas células, estas recuperaron su capacidad de lucha contra el cáncer y perdieron otras características del denominado agotamiento.
Los investigadores se centraron rápidamente en un gen llamado Cbl-b, que es más activo, o está regulado, en las células agotadas
Para añadir pruebas al papel clave de Cbl-b en el agotamiento de las células T, los investigadores utilizaron ratones alterados genéticamente en los que se desactivó este gen. Cuando trasplantaron células cancerosas a estos animales, las células desarrollaron tumores notablemente más pequeños que en las células cancerosas de los ratones con Cbl-b activo.
"Otros experimentos demostraron que la eliminación de Cbl-b también evitaba el agotamiento específicamente en las células CAR-T", explica Poojary. Así, cuando él y su equipo eliminaron este gen de las células CAR-T diseñadas para reconocer el antígeno carcinoembrionario, una proteína de la superficie celular normalmente sobreexpresada en el cáncer de colon, las células combatieron eficazmente el cáncer en ratones portadores de estos tumores, prolongando significativamente su supervivencia. Sin embargo, las células CAR-T con Cbl-b en funcionamiento se volvieron rápidamente inútiles, proporcionando poco efecto antitumoral en los modelos animales.
En este sentido, Poojary y su equipo están trabajando en la comprensión de los mecanismos moleculares que explican cómo Cbl-b provoca el agotamiento de las células T. Una vez que los investigadores comprendan mejor este mecanismo, utilizar las células CAR-T para tratar eficazmente los tumores sólidos "podría ser tan sencillo como diseñarlas genéticamente sin Cbl-b", afirma el líder de esta investigación.
"Nuestro estudio supone un gran paso adelante en el desarrollo de células CAR-T para combatir tumores sólidos", afirma Poojary. "Esto podría superar las limitaciones de algunas estrategias actuales de inmunoterapia para el cáncer".