Cinco millones de personas en todo el mundo padecen lupus, según la Fundación Americana de Lupus, una enfermedad autoinmune que ataca a los órganos, como los riñones y el corazón y puede ser mortal. Los síntomas también se suelen manifestar en erupciones cutáneas, fatiga extrema, dolor e inflamación.
Por el momento, no tiene cura, ya que los tratamientos actuales se centran en limitar los daños y mejorar los síntomas. Algunos de sus tratamientos son los esteroides y otros inmunosupresores generales, los antipalúdicos, los antiinflamatorios y los anticoagulantes.
Sin embargo, científicos acaban de anunciar que han comenzado los ensayos clínicos de fase 2 con una píldora que contiene un compuesto que, en ratones, no sólo previene los síntomas del lupus, sino que también revierte los signos de daño orgánico causados por la enfermedad y evita la muerte.
"Los datos genéticos y las evaluaciones de los tratamientos inyectables sugerían que los TLR7 y 8 podrían ser dianas farmacológicas para el lupus"
El lupus se desarrolla cuando el sistema inmunitario ataca los tejidos del cuerpo. Hace años, los investigadores empezaron a sospechar que en este proceso estaban implicados los receptores tipo Toll (TLR) 7 y 8, que son proteínas celulares que activan el sistema inmunitario cuando detectan ARN vírico o identifican por error el propio ARN de la persona como una amenaza.
"Los datos genéticos y las evaluaciones de los tratamientos inyectables sugerían que los TLR7 y 8 podrían ser dianas farmacológicas para el lupus. Lo que faltaba era la capacidad de bloquear directamente estos receptores con pequeñas moléculas que pudieran tomarse por vía oral", señala Dyckman. Así que en 2010, él y otros científicos de Bristol Myers Squibb (BMS) se propusieron desarrollar tales compuestos.
Los investigadores de BMS empezaron a buscar una alternativa adecuada, a los tratamientos ya existentes, examinando la colección de compuestos de la empresa en busca de moléculas que pudieran bloquear la señalización de TLR7/8. El equipo modificó las estructuras de los resultados iniciales para reducir la interacción con otros receptores, mejorar la potencia y permitir la dosificación oral. El compuesto resultante, el afimetorán, se une a los TLR objetivo, inhibiendo su funcionamiento para lograr una actividad beneficiosa. Al igual que el anifrolumab, interfiere con el interferón y, al igual que el belimumab, controla los daños provocados por la hiperactividad de las células B. También inhibe la producción de múltiples citoquinas proinflamatorias que causan gran parte del daño tisular en el lupus.
El equipo modificó las estructuras de los resultados iniciales para reducir la interacción con otros receptores, mejorar la potencia y permitir la dosificación oral
"Con el afimetorán, no sólo pudimos prevenir el desarrollo de síntomas similares a los del lupus en ratones antes de que apareciera la enfermedad, sino que pudimos revertir los síntomas y evitar la muerte en animales que estaban a días o semanas de sucumbir a la enfermedad --afirma Dyckman--. No habíamos visto esa reversión con otros mecanismos que habíamos evaluado, así que nos entusiasmó especialmente ese hallazgo". Dyckman cree que los efectos combinados del afimetorán le confieren el potencial de controlar el lupus tan bien o mejor que los tratamientos existentes y hacerlo mediante una administración oral.
El equipo también descubrió que el afimetorán se combinaba bien con los tratamientos con corticosteroides en ratones. Esto significa que los pacientes podrían utilizar dosis más bajas de esteroides, un pilar del tratamiento del lupus. Las dosis más bajas serían beneficiosas porque los esteroides tienen efectos secundarios, como el aumento de peso, el adelgazamiento de los huesos, la hipertensión y la diabetes, así como un mayor riesgo de infección.
Se han completado los ensayos clínicos de fase 1 del afimetorán para evaluar la seguridad en personas sanas y arrojar luz sobre el comportamiento del compuesto en el organismo. Los ensayos demostraron que una dosis oral baja, de una sola vez al día, podía bloquear casi por completo la señalización a través de TLR7/8. Y ahora está en marcha un ensayo de fase 2 para comprobar su eficacia en pacientes con lupus. Debido a su modo de acción, dice Dyckman, también podría funcionar en otros trastornos autoinmunes, como la psoriasis o la artritis.
También, BMS está probando otros compuestos contra el lupus, como el deucravacitinib, un inhibidor oral selectivo de la tirosina quinasa 2 (TYK2) que está pasando a los estudios de fase 3.
Los investigadores presentarán sus resultados en la reunión de otoño de la Sociedad Química Americana (ACS).