Las mutaciones genéticas que ocurren naturalmente durante las primeras etapas del desarrollo de un embrión pueden causar el defecto congénito severo de la espina bífida, encuentra un nuevo estudio experimental en ratones dirigido por científicos de University College de Londres (UCL).
La investigación, publicada en 'Nature Communications', explica por primera vez cómo una 'mutación en mosaico', una mutación que no se hereda de ninguno de los padres (ya sea a través del esperma o del óvulo) pero que ocurre al azar durante las divisiones celulares en el embrión en desarrollo, causa la espina bífida.
Cuando una mutación en el gen Vangl2 estaba presente en el 16% de las células de la médula espinal en desarrollo de embriones
Específicamente, los científicos, con base en el Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street, del UCL, encontraron que cuando una mutación en el gen Vangl2 (que contiene información necesaria para crear tejido de la médula espinal) estaba presente en el 16% de las células de la médula espinal en desarrollo de embriones de ratón, esto fue suficiente para producir espina bífida.
Los investigadores dicen que los hallazgos contribuyen a la comprensión de los científicos de cómo y por qué las mutaciones en mosaico pueden afectar y alterar la función celular, incluidas las de las células vecinas, lo que ayuda a causar defectos de nacimiento.
Para los padres estos hallazgos pueden ayudar a reducir la carga que sienten aquellos que creen que su hijo heredó la espina bífida de ellos a través de los genes y creen que los futuros hijos también podrían heredar la afección. Esto se suele discutir durante el asesoramiento genético.
La espina bífida pertenece a un grupo de defectos de nacimiento llamados defectos del tubo neural, que afectan el cerebro o la médula espinal. Ocurren en el primer mes de embarazo, a menudo antes de que la mujer sepa que está embarazada. Las personas que nacen con esta afección sufren daño en los nervios porque parte de su médula espinal permanece expuesta mientras están en el útero.
Los avances de los últimos años ahora permiten a los cirujanos de algunos centros de todo el mundo realizar cirugías en fetos en el útero para reducir las consecuencias neurológicas de su afección.
Algunos defectos del tubo neural se pueden prevenir tomando suplementos de ácido fólico antes y durante las primeras fases del embarazo; sin embargo, estas afecciones continúan afectando alrededor de uno de cada mil embarazos en todo el mundo.
Algunos defectos del tubo neural se pueden prevenir tomando suplementos de ácido fólico
Los investigadores dicen que no comprenden completamente por qué ocurren las mutaciones en mosaico, aunque pueden estar involucrados factores ambientales, y aún no pueden establecer un vínculo con la ingesta (o no) de ácido fólico durante el embarazo. A pesar de esto, dicen que se sabe que el ácido fólico ayuda a las células embrionarias a producir ADN y alienta a todas las mujeres embarazadas a agregar ácido fólico a sus dietas desde antes de la concepción.
Al comentar sobre las posibles causas, el investigador principal, doctor Gabriel Galea, del Instituto de Salud Infantil de Great Ormond Street de la UCL), señala que "se sabe que algunos factores ambientales aumentan el riesgo de que ocurran estas afecciones y muy pocas personas afectadas o sus padres reciben una respuesta significativa diagnóstico genético".
"El descubrimiento de que las mutaciones en mosaico, que causan la espina bífida, pueden no heredarse de ninguno de los padres y no están necesariamente presentes en la sangre o la saliva que se usan comúnmente para las pruebas genéticas, puede explicar por qué", añade.
Las mutaciones genéticas ocurren en todas las células durante el desarrollo. Para crecer de un óvulo fertilizado a un feto, cada una de nuestras células debe replicarse y dividirse para aumentar en número y crecer. Las células deben copiar su ADN cada vez que se dividen, pero pueden ocurrir errores que cambien la secuencia del ADN en las células hijas.
Estos errores de código de ADN, llamados mutaciones, son heredados por todas las células derivadas de esa célula. Si estas mutaciones ocurren en las células germinales, el óvulo y los espermatozoides, se heredan de padres a hijos. Muchas mutaciones no ocurren en células germinales, sino en células que dan lugar a tipos de tejidos específicos. Estos se conocen como mutaciones en mosaico.
Cada célula mutante detiene el funcionamiento de cada una de sus células vecinas para promover el desarrollo de la médula espinal
En humanos con espina bífida se han identificado varias mutaciones genéticas, pero en muchos casos no se sabía si podían causar espina bífida.
En este estudio experimental, los investigadores provocaron una mutación específica, que inactiva un solo gen llamado Vangl2 en embriones de ratón. Este gen es parte de una vía de señalización celular que le dice a las células en qué dirección se encuentran dentro de un tejido.
Se han identificado mutaciones en esta vía en personas que tienen defectos del tubo neural, y los informes recientes de los EE. UU. Y China encontraron previamente mutaciones en mosaico de la vía Vangl2 en el 15% de los fetos humanos con espina bífida. Para que la vía de señalización celular funcione normalmente, las células deben interactuar con sus vecinas a fin de comunicar información direccional.
Para el estudio, los investigadores indujeron esta mutación de Vangl2 en una pequeña proporción de células que forman la médula espinal en desarrollo de los ratones. Esto se hizo en varios embriones de ratón. Luego, los investigadores contaron la proporción de células espinales que albergaban esta mutación en aquellas que habían cubierto con éxito su médula espinal con piel (es decir, se habían desarrollado normalmente), versus aquellas que tenían una médula espinal expuesta (tenían espina bífida).
Los investigadores encontraron que cuando el gen Vangl2 mutado estaba presente en solo el 16% de las células de la médula espinal en desarrollo, se producía espina bífida.
Señalan que estos resultados muestran que el proceso de señalización celular es sorprendentemente vulnerable a las mutaciones del mosaico no heredables. Cada célula mutante detiene el funcionamiento de cada una de sus células vecinas para promover el desarrollo de la médula espinal. Y cada célula tiene seis células vecinas en promedio, amplificando masivamente los efectos de cada célula mutante.
Al explicar los hallazgos, el doctor Gabriel Galea dijo: "Descubrimos que el requisito de que las células se hablen entre sí las hace extremadamente vulnerables a las mutaciones en la vía de señalización en la que actúa Vangl2. Ahora debemos comprender si esta vulnerabilidad se extiende a otros genes que podría causar espina bífida. La detección de estas mutaciones en mosaico en personas vivas requerirá avances tecnológicos y un análisis cuidadoso de los tejidos resecados durante la cirugía".