Un estudio realizado por investigadores estadounidenses revela cómo las células T en el intestino delgado responden a los ácidos biliares, ofreciendo una dirección de tratamiento localizada para una causa de enfermedad crónica. Este descubrimiento podría llevar a un nuevo tratamiento con un enfoque más específico.
La enfermedad de Crohn se desarrolla a partir de una inflamación crónica en el tracto digestivo, a menudo en el intestino delgado. Más de medio millón de personas en los Estados Unidos viven con la enfermedad, que puede ser debilitante y requerir cirugías repetidas para extirpar el tejido intestinal dañado irreversiblemente.
Las personas con enfermedad de Crohn generalmente son tratadas con poderosos medicamentos antiinflamatorios que actúan en todo el cuerpo, no solo en el tracto digestivo, creando la posibilidad de efectos secundarios no deseados y, a menudo, graves.
Los ácidos biliares pueden causar toxicidad e inflamación si el sistema se desequilibra
La nueva investigación del laboratorio de Mark Sundrud, ha encontrado ciertas células inmunes en el intestino delgado han desarrollado un mecanismo de detección molecular para protegerse de los efectos tóxicos de las altas concentraciones de ácidos biliares allí. Este mecanismo sensorial se puede manipular con pequeñas moléculas similares a fármacos, encontraron, y el tratamiento redujo la inflamación del intestino delgado en ratones.
"Parece que estas células inmunes, llamadas células efectoras T, han aprendido a protegerse de los ácidos biliares. Estas células T utilizan una red completa de genes para interactuar de forma segura con los ácidos biliares en el intestino delgado. Esta vía puede funcionar mal en al menos algunas personas con enfermedad de Crohn", señala el investigador.
Los ácidos biliares se producen en el hígado y se liberan durante una comida para ayudar con la digestión y absorción de grasas y vitaminas liposolubles. Se recuperan activamente al final del intestino delgado, en un área llamada íleon, donde atraviesan capas de tejido que contienen la densa red de células inmunitarias intestinales del cuerpo y, finalmente, vuelven a ingresar al torrente sanguíneo para regresar al hígado.
Los ácidos biliares pueden causar toxicidad e inflamación si el sistema se desequilibra. Todo el proceso sigue funcionando gracias a un intrincado sistema de señalización. Los receptores en el núcleo de las células del hígado y de las células de la barrera intestinal detectan la presencia de ácido biliar y le dicen al hígado que retroceda en la producción de ácido biliar si hay demasiado, o que produzca más si no hay suficiente para digerir el alimento consumido.
CÓMO LAS CÉLULAS T DETECTAN Y RESPONDEN A LOS ÁCIDOS BILIARES
Dado lo dañinos que pueden ser los ácidos biliares para las células, los científicos se han preguntado cómo las células inmunes que viven en el intestino delgado o lo visitan toleran su presencia. El equipo de Sundrud informó anteriormente que un gen llamado MDR1, también conocido como ABCB1, se activa cuando un subconjunto importante de células inmunes que circulan en la sangre, llamadas células T CD4 +, ingresan al intestino delgado. Allí, MDR1 actúa en las células T transitorias para suprimir la toxicidad de los ácidos biliares y la inflamación del intestino delgado.
En el nuevo estudio, el equipo de Sundrud utiliza un enfoque de cribado genético avanzado para descubrir cómo las células T detectan y responden a los ácidos biliares en el intestino delgado para aumentar la actividad de MDR1.
La terapia para la enfermedad de Crohn que surge de este trabajo podría ser algo que active el CAR localmente en las células T del intestino delgado
"El descubrimiento básico de que las células T dedican gran parte de su tiempo y energía a prevenir el estrés y la inflamación provocados por los ácidos biliares resalta conceptos completamente nuevos sobre cómo pensamos y tratamos la enfermedad de Crohn. Es como si hubiéramos estado cavando en el lugar equivocado en busca de un tesoro, y este trabajo nos da un nuevo mapa que muestra dónde X marca el lugar", señala.
Las células T contienen una molécula receptora en su núcleo conocida como CAR, abreviatura de receptor de androstano constitutivo. Al actuar en el intestino delgado, CAR promueve la expresión de MDR1 y también juega un papel en la activación de un gen antiinflamatorio esencial, IL-10, encontró el equipo.
"Cuando tratamos ratones con pequeñas moléculas similares a fármacos que activan el CAR, el resultado fue la desintoxicación localizada de los ácidos biliares y la reducción de la inflamación", añade Sundrud, para quien explorar el potencial terapéutico de la activación de CAR requerirá precaución y creatividad, porque CAR también es fundamental para descomponer y eliminar otras sustancias en el hígado, incluidos muchos medicamentos.
Dirigir el tratamiento para enfermedades inflamatorias solo al tejido afectado sería preferible siempre que sea posible, señalan en la investigación
"En última instancia, la terapia para la enfermedad de Crohn que surge de este trabajo podría ser algo que active el CAR localmente en las células T del intestino delgado, o algo que se dirija a otro gen que sea igualmente responsable de promover la comunicación segura entre las células T del intestino delgado y los ácidos biliares", añade.
También es interesante que el equipo descubrió que el sistema de retroalimentación de la inflamación de los ácidos biliares funcionaba de manera algo diferente en el colon junto con los factores del microbioma intestinal. Si bien la flora intestinal tuvo más influencia en el desarrollo y la función de las células T en el colon, fue el receptor nuclear CAR el que tuvo más influencia sobre la inflamación en el intestino delgado.
La inflamación juega un papel tanto positivo como negativo en el cuerpo. Puede dañar los tejidos, pero también inhibe el crecimiento del cáncer y combate las infecciones. Los tratamientos antiinflamatorios actuales lo apagan sistémicamente, en todo el cuerpo. Eso puede tener consecuencias potencialmente graves, como reducir la resistencia a las infecciones o aliviar el freno del cáncer. Dirigir el tratamiento para enfermedades inflamatorias solo al tejido afectado sería preferible siempre que sea posible, señalan en la investigación.