El ejercicio aeróbico reprograma el sistema inmunitario para reducir el crecimiento de los tumores de páncreas y amplificar los efectos de la inmunoterapia, según un nuevo estudio publicado en línea en la revista Cancer Cell.
La investigación ofrece una nueva perspectiva sobre cómo el sistema inmunitario de los mamíferos, diseñado para atacar a invasores extraños como las bacterias, también puede reconocer las células cancerosas como anormales. Los autores del estudio afirman que el aumento de los niveles de la hormona adrenalina inducido por el ejercicio provoca cambios en el sistema inmunitario, incluida la actividad de las células que responden a la proteína de señalización interleucina-15 (IL-15).
Los sistemas biológicos que luchan contra las enfermedades y reparan los tejidos están entrelazados, dicen los investigadores, y la señalización de la IL-15, según el contexto, favorece la recuperación de los músculos después del ejercicio o, en el caso del trabajo actual, amplifica el ataque inmunitario a las células del cáncer de páncreas.
Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y del Centro Oncológico Perlmutter, el estudio actual descubrió que el ejercicio promueve la supervivencia de las células T CD8 sensibles a la IL-15 y duplica el número de ellas que se dirigen a los tumores de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) en ratones.
Aquellos pacientes que hicieron ejercicio y tenían más de estos tipos de células tuvieron un 50% más de supervivencia global en cinco años que los pacientes con menos de ellos
Otros estudios han demostrado que estas células T "efectoras" son capaces de eliminar las células cancerosas. En otras pruebas se comprobó que el ejercicio aeróbico durante 30 minutos cinco veces a la semana reducía la tasa de formación de cáncer en un 50% en un modelo de ratón de PDAC, y reducía el peso del tumor en un 25% en otro modelo, en el que los ratones corrían en cintas de correr durante tres semanas.
En colaboración con el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, los autores del estudio descubrieron que los pacientes humanos - inscritos en su ensayo clínico "Rehabilitación preoperatoria durante la terapia neoadyuvante para el cáncer de páncreas" - que hacían ejercicio antes de la intervención quirúrgica para extirpar sus tumores pancreáticos tenían más células T efectoras CD8 que expresaban una proteína llamada granzima B, que confiere la capacidad de eliminar células tumorales. También en ese ensayo, que se abrió en 2017, aquellos pacientes que hicieron ejercicio y tenían más de estos tipos de células tuvieron un 50% más de supervivencia global en cinco años que los pacientes con menos de ellos.
"Nuestros hallazgos muestran, por primera vez, cómo el ejercicio aeróbico afecta al microambiente inmune dentro de los tumores de páncreas - explica la primera autora, Emma Kurz, estudiante de posgrado en el Programa de Formación de Doctorado en Oncología Molecular e Inmunología Tumoral en el Instituto Vilcek de Ciencias Biomédicas de Posgrado de la NYU Grossman School of Medicine -. El trabajo ayudó a revelar que la activación de la señalización de la IL-15 en el cáncer de páncreas podría ser un importante enfoque de tratamiento en el futuro".
En los últimos años, al quedar claro el papel de la señalización de la IL-15 en los tumores, otros investigadores intentaron tratar el cáncer mediante la infusión directa de esta proteína, lo que desgraciadamente aumentó el riesgo de daño inflamatorio sistémico.
Los fármacos que bloquean la función de la PD-1 pueden hacer que los tumores vuelvan a ser "visibles" para las células inmunitarias
Posteriormente, el campo diseñó tratamientos basados en el hecho de que las proteínas de señalización como la IL-15 encajan en las proteínas receptoras (IL-15Ra), como una llave en una cerradura, en la superficie de las células T o NK objetivo. Los nuevos fármacos candidatos imitan estas interacciones de "cerradura y llave", que transmiten un mensaje para activar la célula diana.
La empresa farmacéutica Novartis ha estado desarrollando un agente "superagonista", el NIZ985, que está diseñado para potenciar las señales de la vía IL-15/IL-15Ralfa con un potencial reducido de efectos inflamatorios perjudiciales. Este enfoque aún no se ha probado en un gran número de pacientes con cáncer de páncreas.
En el estudio actual, Kurz y sus colegas demostraron que el ejercicio aeróbico o el tratamiento con NIZ985 aumentaban la eficacia de la quimioterapia y de un tratamiento existente que bloquea el efecto de una proteína llamada receptor de muerte 1 (PD-1) en ratones.
Para evitar que las células normales sufran un ataque inmunitario, el sistema inmunitario utiliza "puntos de control", como la PD-1 -sensores-, en las células inmunitarias que las desactivan cuando reciben la señal adecuada. Las células cancerosas secuestran estos puntos de control para inactivar las respuestas inmunitarias.
Los fármacos que bloquean la función de la PD-1 pueden hacer que los tumores vuelvan a ser "visibles" para las células inmunitarias, pero han tenido poca eficacia contra el adenocarcinoma ductal pancreático, cuya tasa de supervivencia a cinco años es del 10%.
"Que incluso un ejercicio leve pueda alterar profundamente el entorno de los tumores apunta al potencial de este enfoque para tratar a pacientes con una carga de enfermedad devastadora y pocas opciones"
El equipo de investigación del PCC descubrió que el bloqueo de la PD-1 aumentaba en un 66% el número de células T CD8+ sensibles a la IL-15 y capaces de eliminar las células cancerosas en los tumores de los ratones, pero en un 175% cuando se combinaba con el ejercicio. Además, los autores descubrieron que la combinación del superagonista de la IL-15 NIZ985 y la terapia inhibidora de la PD-1 aumentaba la supervivencia de los ratones con cáncer de páncreas avanzado en un 100%.
"Nuestro trabajo demuestra que el ejercicio, y las señales relacionadas con la IL-15, pueden preparar a los tumores de páncreas resistentes al tratamiento para mejorar las respuestas a las terapias basadas en el sistema inmunitario", afirma la autora principal del estudio, la doctora Dafna Bar-Sagi, vicepresidenta sénior, vicedecana de ciencias y directora científica de NYU Langone Health.
"Que incluso un ejercicio leve pueda alterar profundamente el entorno de los tumores apunta al potencial de este enfoque para tratar a pacientes con una carga de enfermedad devastadora y pocas opciones", añade.
Como resultado del trabajo actual, el equipo del estudio está colaborando con el doctor Paul Oberstein, miembro de Perlmutter y director de Oncología Gastrointestinal de NYU Langone, así como con miembros de Rusk Rehabilitation, para poner en marcha un ensayo clínico que evalúe los efectos inmunológicos del ejercicio en pacientes con cáncer de páncreas. Además, el equipo tiene previsto seguir explorando la posible eficacia de los superagonistas de la IL-15 en combinación con la quimioterapia para combatir los tumores de páncreas.