Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai (Estados Unidos) han descubierto nuevas dianas farmacológicas candidatas para la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) que podría conducir a nuevos tratamientos. Para el hallazgo han utilizado modernas tecnologías como la secuenciación uninuclear de tejido hepático humano y de ratones, así como la obtención de imágenes avanzadas en 3D de ratones para caracterizar las principales células hepáticas causantes de cicatrices. Así, los investigadores descubrieron una red de comunicación entre células que impulsa la cicatrización a medida que avanza la enfermedad hepática.
La EHGNA, caracterizada por la presencia de grasa en el hígado y a menudo asociada a diabetes de tipo 2, hipertensión y niveles elevados de lípidos en sangre, es una amenaza mundial. En Estados Unidos, se estima que entre el 30% y el 40% de los adultos están afectados, y que alrededor del 20% de estos pacientes presentan un estadio más avanzado denominado esteatohepatitis no alcohólica, o EHNA, que se caracteriza por la inflamación del hígado y puede evolucionar a cicatrización avanzada (cirrosis) e insuficiencia hepática.
Dado que los estadios avanzados de EHNA están causados por la acumulación de fibrosis o cicatrices, los intentos de bloquear la fibrosis son el centro de los esfuerzos para tratar la EHNA, aunque actualmente no hay ningún fármaco aprobado para este fin
La EHNA es también la causa de cáncer de hígado que más rápido está aumentando en todo el mundo. Dado que los estadios avanzados de EHNA están causados por la acumulación de fibrosis o cicatrices, los intentos de bloquear la fibrosis son el centro de los esfuerzos para tratar la EHNA, aunque actualmente no hay ningún fármaco aprobado para este fin, dicen los investigadores.
Como parte de los experimentos, los investigadores realizaron secuenciación uninuclear en estudios paralelos tanto de modelos de ratón de EHNA como de tejido hepático humano de nueve sujetos con EHNA y dos controles. Identificaron un número compartido de 68 pares de posibles dianas farmacológicas en las dos especies. Además, los investigadores buscaron uno de estos pares probando en ratones un fármaco oncológico ya existente como prueba de concepto.
"Nuestro objetivo era comprender la base de esta cicatrización fibrótica e identificar dianas farmacológicas que pudieran conducir a nuevos tratamientos para la EHNA avanzada mediante el estudio de las células estrelladas hepáticas, que son las células clave productoras de cicatrices en el hígado"
"Nuestro objetivo era comprender la base de esta cicatrización fibrótica e identificar dianas farmacológicas que pudieran conducir a nuevos tratamientos para la EHNA avanzada mediante el estudio de las células estrelladas hepáticas, que son las células clave productoras de cicatrices en el hígado", dicen el autor principal del estudio, Scott L. Friedman y Arthur M. Fishberg, jefe de Enfermedades Hepáticas en Icahn Mount Sinai.
"Al combinar este nuevo enfoque de obtención de imágenes del hígado en vidrio -un método avanzado de limpieza de tejidos que permite una visión profunda- junto con el análisis de la expresión génica en células estrelladas individuales, hemos desvelado una comprensión totalmente nueva de cómo estas células generan cicatrices a medida que la EHNA avanza a estadios avanzados", añaden. Los investigadores descubrieron que, en la enfermedad avanzada, las células estrelladas desarrollan una densa red, o malla, de interacciones entre ellas que facilitan estos 68 pares de interacciones únicos no identificados previamente en esta enfermedad.
"Esta nueva comprensión del desarrollo de la fibrosis sugiere que la fibrosis avanzada puede tener un repertorio único de señales que aceleran la cicatrización, que representan un conjunto de dianas farmacológicas no reconocidas previamente"
"Confirmamos la importancia de uno de estos pares de proteínas, NTF3-NTRK3, utilizando una molécula ya desarrollada para bloquear NTRK3 en cánceres humanos y la readaptamos para establecer su potencial como nuevo fármaco para combatir la fibrosis provocada por la EHNA", ha detallado el primer autor Shuang (Sammi) Wang. "Esta nueva comprensión del desarrollo de la fibrosis sugiere que la fibrosis avanzada puede tener un repertorio único de señales que aceleran la cicatrización, que representan un conjunto de dianas farmacológicas no reconocidas previamente", expresa. Los investigadores plantean la hipótesis de que los circuitos de comunicación entre células evolucionan a medida que avanza la enfermedad, por lo que algunos fármacos pueden ser más eficaces antes y otros en fases más avanzadas. Y es posible que un mismo fármaco no funcione en todas las fases de la enfermedad.
Los investigadores trabajan actualmente con químicos del Icahn Mount Sinai para optimizar aún más los inhibidores de NTRK3 para el tratamiento de la fibrosis hepática. A continuación, los investigadores planean analizar funcionalmente todos los interactuadores candidatos en un sistema de cultivo celular, para luego realizar pruebas en modelos preclínicos de enfermedad hepática, como han hecho con NTRK3. Además, esperan ampliar sus esfuerzos para determinar si interacciones similares entre células fibrogénicas subyacen a la fibrosis de otros tejidos, como el corazón, los pulmones y los riñones.