La enfermedad de Gaucher es una patología poco frecuente, genética, hereditaria y metabólica que produce una acumulación de grasas en diferentes partes del cuerpo. Esto lleva al agrandamiento de bazo, hígado, pulmones, riñones y puede llegar a afectar poco a poco al cerebro. Si los niños nacen con el tipo 2, que causa un daño cerebral grave, no suelen sobrevivir a los dos años de vida. Durante estos años no se sabía qué provocaba que la mutación genética en el GBA1 y la falta de enzima glucocerebrosidasa llevara a la acumulación lisosómica.
Un estudio realizado por investigadores del Baylor College of Medicine, el Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children's Hospital e instituciones colaboradoras de Estados Unidos ha conseguido nuevos conocimientos sobre la causa de la enfermedad de Gaucher, según publican en la revista 'Science Advances'.
El documento ha sido el primero en asociar la actividad neuronal a los niveles de esfingolípidos, un tipo de grasa, en las células cerebrales. "Hay pruebas emergentes de que las alteraciones en el metabolismo de los lípidos, en particular las que perturban la síntesis o la descomposición de los esfingolípidos, también contribuyen significativamente a la toxicidad neuronal progresiva observada en la neurodegeneración", explica el autor correspondiente, el doctor Hugo J. Bellen, profesor distinguido de genética molecular y humana en Baylor e investigador y presidente de neurogenética en el Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute en el Texas Children's.
Demostraron que Gba1b es necesario en la glía y que es suficiente para mantener la función neuronal
"Para desentrañar los mecanismos moleculares precisos que subyacen a la acumulación de GlcCer, llevamos a cabo un análisis detallado del gen Gba1b, el homólogo de la mosca del gen GBA1 humano", apunta el doctor Liping Wang, estudiante de doctorado recién graduado en el laboratorio de Bellen y primer autor del estudio .El sistema visual de las moscas está formado por cientos de estructuras altamente organizadas denominadas ommatidia, que tienen ocho neuronas fotorreceptoras dispuestas de forma circular rodeadas de células gliales pigmentarias y cónicas.
Liping y sus colegas generaron moscas que carecían del gen Gba1b. En primer lugar, demostraron que Gba1b es necesario en la glía y que es suficiente para mantener la función neuronal. A continuación, Liping examinó la localización y los niveles del sustrato de Gba1b, GlcCer, en el ojo de la mosca, exponiendo a las moscas adultas a un ciclo de luz y oscuridad de 12 horas.
"En las moscas normales, la estimulación de la luz promovió un fuerte aumento de los niveles de GlcCer tanto en las neuronas como en la glía pigmentaria", señala Liping. "Observamos aumentos similares de los niveles de GlcCer en varias partes del cerebro, lo que indica que la actividad neuronal desencadena la síntesis de GlcCer en el sistema nervioso central, lo que constituye un hallazgo emocionante. Este es el primer estudio que asocia la actividad neuronal a los niveles de esfingolípidos", resalta.
La pérdida de Gba1b conduce a un gran aumento de los lisosomas en la glía, junto con una acumulación progresiva de GlcCer en estas células y signos evidentes de una desaparición glial seguida de neurodegeneración
Los investigadores observaron que la pérdida de Gba1b conduce a un gran aumento de los lisosomas en la glía, junto con una acumulación progresiva de GlcCer en estas células y signos evidentes de una desaparición glial seguida de neurodegeneración. Hallaton que un transportador transmembrana conocido como White promueve el transporte de GlcCer a los lisosomas gliales. Sus datos sugieren que, si bien la acumulación de GlcCer es tóxica en ambos tipos de células, la estructura y la función de la glía se ven afectadas en primer lugar y a continuación se produce la pérdida funcional de las neuronas.
Por último, descubrieron que la vía de señalización proteica en las células gliales denominada factor de crecimiento transformante beta/morfogenético óseo (TGF-beta/BMP) induce el transporte de GlcCer de las neuronas a la glía a través de unas pequeñas estructuras denominadas exosomas. El equipo de Bellen también comprobó que las líneas celulares derivadas de tejidos humanos emplean mecanismos similares para regular los niveles de esfingolípidos.
"Este es un estudio pionero que ha descubierto muchos aspectos previamente desconocidos de cómo se regulan los esfingolípidos. Ha revelado una estrecha relación entre el metabolismo de los glucoesfingolípidos y las afecciones neurológicas raras y comunes (como el párkinson). Además, ofrece valiosos conocimientos sobre la causa molecular de la enfermedad de Gaucher que han abierto posibles vías para desarrollar terapias potenciales para este y otros trastornos neurodegenerativos, incluida la enfermedad de Parkinson", concluye Bellen.