La combinación de la terapia CAR-T con un fármaco inhibidor de PAK4 permitió que las células manipuladas se abrieran camino y atacaran tumores sólidos, lo que llevó a una supervivencia significativamente mayor en los ratones del ensayo, según publican los investigadores responsables del mismo en la revista Nature Cancer.
El laberinto de vasos sanguíneos desordenados en el microambiente de un tumor sigue siendo uno de los bloqueos más complicados para que las terapias celulares penetren y traten los tumores sólidos. Ahora, en un nuevo estudio los investigadores de Penn Medicine, de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) han encontrado que la combinación de la terapia de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) con un fármaco inhibidor de PAK4 permitió que las células manipuladas atravesaran y atacaran el tumor, lo que llevó a mayor supervivencia en ratones.
Los investigadores descubrieron en experimentos de laboratorio que la vascularización en tumores sólidos está impulsada por la reprogramación genética de las células endoteliales tumorales, que recubren las paredes de los vasos sanguíneos, causada por una enzima conocida como PAK4.
La eliminación de esa enzima redujo la vascularización anormal del tumor y mejoró la infiltración de células T y las inmunoterapias de células T con CAR en modelos de ratón con glioblastoma (GBM), encontró el equipo de Penn. El GBM, el tipo de cáncer cerebral más común y agresivo que se diagnostica en más de 22.000 estadounidenses cada año, es conocido por su vascularidad prominente y anormal y por ser inmunológicamente "frío".
"La respuesta en pacientes con GBM de las terapias con células T con CAR es universalmente pobre porque tienen problemas para entrar dentro del tumor", explica el autor principal Yi Fan, profesor asociado de Oncología Radioterápica en la Escuela de Medicina Perelman, en la Universidad de Pennsylvania.
La eliminación de esa enzima redujo la vascularización anormal del tumor y mejoró la infiltración de células T y las inmunoterapias de células T con CAR en modelos de ratón con glioblastoma (GBM)
"Nuestro estudio --prosigue-- muestra que desactivar esta reprogramación genética de células endoteliales con un inhibidor de PAK4 puede ayudar a abrir la puerta para permitir que tanto las células T como las células T modificadas lleguen al tumor para hacer su trabajo".
En primer lugar, el equipo realizó un análisis de detección de todo el cinoma de más de 500 quinasas, o enzimas, que regulan la activación de los vasos sanguíneos en las células endoteliales humanas de pacientes con GBM. Descubrieron que el culpable era PAK4, que anteriormente se había demostrado como un impulsor del crecimiento en tumores sólidos.
Descubrieron que, al eliminar esa enzima en las células endoteliales de GBM con un fármaco, se restableció la expresión de proteínas de adhesión que son importantes para el reclutamiento de células inmunitarias y se estimuló la infiltración de células T en los tumores.
En particular, eliminar PAK4 cambió la morfología de las células endoteliales, de una apariencia en forma de huso a un adoquín característico en GBM, lo que indica una formación menos caótica de vasos sanguíneos. En otras palabras, "normalizó" el microambiente.
Al eliminar esa enzima en las células endoteliales de GBM con un fármaco, se restableció la expresión de proteínas de adhesión que son importantes para el reclutamiento de células inmunitarias y se estimuló la infiltración de células T en los tumores
A continuación, en un modelo de ratón GBM, encontraron que la inhibición de PAK4 reducía las anomalías vasculares, mejoraba la infiltración de células T e inhibía el crecimiento tumoral en los ratones. Aproximadamente el 80 por ciento de los ratones knockout para PAK4 sobrevivieron durante al menos 60 días después de que se terminó el experimento, mientras que todos los ratones de tipo salvaje murieron dentro de los 40 días posteriores a la implantación del tumor.
Otro experimento con una terapia de células CAR-T dirigida por EGFRvIII y un inhibidor de PAK4 mostró una reducción de casi el 80% en el crecimiento tumoral en comparación con los ratones que solo recibieron la terapia con CAR-T cinco días después de la infusión. En particular, casi el 40% de los ratones del grupo de terapia combinada sobrevivieron incluso cuando todos los ratones de los otros grupos habían muerto 33 días después de la implantación del tumor.
Dirigirse a PAK4 puede brindar una oportunidad única para reacondicionar el microambiente tumoral, además de brindar una oportunidad muy necesaria para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer basada en células T para tumores sólidos, dijeron los autores. Los hallazgos también respaldan la idea de que la normalización de los vasos mediante la inhibición de PAK4 puede mejorar la administración de fármacos y reducir la privación de oxígeno conocida como hipoxia, lo que conduce a mejores respuestas tumorales a la terapia dirigida, la radiación y la quimioterapia.
"Hasta donde sabemos, somos los primeros en mostrar cómo podemos reprogramar todo el microambiente vascular con un inhibidor de PAK4 y promover la terapia celular --destaca Fan--. Es importante destacar que esto no solo puede limitarse a los tumores cerebrales; podría potencialmente usarse para todos los tipos, incluidos los de mama, páncreas y otros, porque la anomalía vascular es una característica común de casi todos los tumores sólidos".