Investigadores del Jude Children's Research Hospital han descubierto una estrategia potencial para prevenir la inflamación de tormenta citoquinas, el daño pulmonar y la insuficiencia de órganos en pacientes con Covid-19.
En su trabajo, publicado en la revista Cell, los científicos identificaron los fármacos después de descubrir que la respuesta inmunológica hiperinflamatoria asociada con la Covid-19 provoca daño tisular y fallo multiorgánico en ratones al desencadenar vías de muerte celular inflamatoria. Los investigadores detallaron cómo funcionaba la vía de señalización de la muerte celular inflamatoria, lo que llevó a posibles terapias para interrumpir el proceso.
La infección por Covid-19 se caracteriza por el aumento de los niveles de múltiples citoquinas en la sangre. Estas pequeñas proteínas son secretadas principalmente por las células inmunes para asegurar una rápida respuesta para restringir el virus. Algunas citoquinas también desencadenan la inflamación.
La frase tormenta de citoquinas se ha utilizado para describir los niveles dramáticamente elevados de citoquinas en la sangre y otros cambios inmunológicos que también se han observado en la Covid-19, la sepsis y los trastornos inflamatorios como la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). Pero las vías específicas que inician la tormenta de citoquinas y la subsiguiente inflamación, daño pulmonar y fallo de órganos en la Covid-19 y los otros trastornos no estaba claro. También faltaban los mecanismos celulares y moleculares que definen ampliamente la tormenta de citoquinas.
La panoptosis es un tipo único de muerte celular que se caracteriza por la coordinación de tres vías de muerte celular diferentes: piroptosis, apoptosis y necroptosis
Los investigadores intentaron 28 combinaciones de citoquinas y encontraron un solo dúo que, trabajando juntos, indujo una forma de muerte celular inflamatoria previamente descrita como PANoptosis. Las citoquinas son el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa y el interferón (IFN)-gama. La panoptosis es un tipo único de muerte celular que se caracteriza por la coordinación de tres vías de muerte celular diferentes: piroptosis, apoptosis y necroptosis. La panoptosis alimenta la inflamación a través de la muerte celular, lo que resulta en la liberación de más citoquinas y moléculas inflamatorias.
Los investigadores demostraron que bloquear las vías de muerte celular individual era ineficaz para detener la muerte celular causada por el TNF-alfa y el IFN-gamma. Una mirada más cercana a las proteínas que componen las vías identificó varias, incluyendo la caspasa-8 y STAT1, que eran esenciales para la PANoptosis en respuesta a estas citoquinas. La eliminación de esas proteínas bloqueó la PANoptosis en las células inmunes innatas llamadas macrófagos.
Debido a que el TNF-alfa y el IFN-gamma se producen durante la Covid19 y causan la muerte de las células inflamatorias, los investigadores cuestionaron si estas citoquinas eran responsables de las manifestaciones clínicas y los efectos mortales de la enfermedad. Descubrieron que la combinación de TNF-alfa e IFN-gamma desencadenaba daños en los tejidos e inflamación que reflejaban los síntomas de la Covid-19 junto con una muerte rápida.
Los anticuerpos neutralizantes contra el TNF-alfa y el IFN-gamma se utilizan actualmente para tratar enfermedades inflamatorias en la clínica. Los investigadores descubrieron que el tratamiento con estos anticuerpos protegía a los ratones de la muerte asociada a la infección por SARS-CoV-2, la sepsis, la HLH y el shock por citoquinas.