Investigadores de los Institutos Gladstone y la Universidad de Stanford (Estados Unidos) han revelado los interruptores genéticos que se activan en las células T agotadas. En el proceso, han descubierto cómo prevenir este agotamiento inmunológico, un paso importante para mejorar los tratamientos inmunológicos contra el cáncer.
Cuando se enfrentan a un enemigo formidable durante meses, las células T del sistema inmunitario empiezan a cansarse. Tanto si luchan contra un cáncer como contra una infección crónica, con el tiempo pierden eficacia, un fenómeno que los científicos denominan "agotamiento de las células T".
"Lo más emocionante de estos resultados es que nos ofrecen posibles vías para potenciar la capacidad de las células T de mantener una lucha a largo plazo contra las células cancerosas", afirma el doctor Alex Marson, autor principal de la investigación, que se ha publicado en la revista científica Cancer Cell.
Las células T que se encuentran en el sistema inmunitario humano son algunos de los soldados de primera línea a la hora de reconocer, atacar y dirigir la lucha contra las células y moléculas extrañas. Reconocen a sus oponentes, desde los patógenos hasta los cánceres, a través de unos receptores únicos en su superficie.
Cuando una molécula se une a uno de estos receptores de células T, se activa la célula T, que comienza a producir una variedad de moléculas inmunes. Sin embargo, los científicos saben desde hace tiempo que esta respuesta disminuye con el tiempo.
Cuando un receptor de células T se activa de forma continua durante semanas o meses, la célula produce gradualmente menos moléculas inmunitarias y se vuelve menos eficaz para destruir un cáncer o un patógeno.
En el estudio, los investigadores se propusieron caracterizar mejor lo que ocurre durante este cambio. Desarrollaron un modelo de agotamiento de células T que podía utilizarse para estudiar células inmunitarias aisladas en una placa. Demostraron que la activación constante de los receptores de las células T aisladas era una buena imitación de lo que ocurría en las proximidades de los cánceres humanos.
A continuación, el equipo utilizó la edición de genes CRISPR-Cas9 para alterar decenas de miles de genes (uno a la vez) en las células. Comprobaron qué células T mostraban un mayor o menor agotamiento de lo habitual tras la activación constante de sus receptores de células T. Esto permitió a los investigadores identificar qué genes eran los más importantes para desencadenar el agotamiento de las células T.
"Se trata de la primera investigación de todo el genoma sobre los genes que intervienen en el agotamiento de las células T"
"Se trata de la primera investigación de todo el genoma sobre los genes que intervienen en el agotamiento de las células T. Un enfoque típico consistiría en estudiar uno o dos genes a la vez, pero nuestra estrategia nos permitió analizar sistemáticamente todos los genes del genoma a la vez", afirman los científicos.
IDENTIFICAR LOS INTERRUPTORES MAESTROS
Los investigadores pensaron durante mucho tiempo que el agotamiento de las células T podría estar impulsado por unos pocos genes que acababan activándose o desactivándose permanentemente tras la activación crónica de los receptores. Pero en los últimos años, los estudios sobre células T agotadas empezaron a insinuar que las células sufren un recambio más importante, con miles de genes activados o desactivados.
Los genes vinculados al agotamiento de las células T contribuyeron a respaldar esta idea; los genes más críticos eran reguladores epigenéticos, que remodelan la estructura física del ADN para activar o desactivar cientos de genes a la vez. Estos hallazgos ayudan a explicar lo completamente diferente que es una célula T agotada de otros estados funcionales de células T.
Los investigadores llevaron a cabo un análisis detallado de los reguladores epigenéticos identificados en su cribado para entender cómo interactuaban entre sí, y se centraron en unos pocos genes especialmente importantes. A continuación, utilizaron la edición de genes CRISPR/Cas9 para estudiar más a fondo los efectos del bloqueo de genes individuales en las células T que se introdujeron en ratones vivos.
Demostraron que, en ratones con tumores, el bloqueo del gen Arid1a provocaba mayores niveles de células T y tumores más pequeños al cabo de sólo 15 días. Además, a nivel molecular, las células T de esos ratones se parecían más a las células inmunitarias sanas y persistentes que a las células T agotadas y menos activas.