Dirigirse al metabolismo del hierro en las células del sistema inmunitario podría ofrecer un nuevo enfoque para tratar el lupus eritematoso sistémico (LES), la forma más común de la enfermedad autoinmune crónica lupus, según un nuevo estudio publicado en la revista 'Science Immunology'.
Un equipo multidisciplinar de investigadores del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (Estados Unidos) ha descubierto que el bloqueo de un receptor de captación de hierro reduce la patología de la enfermedad y promueve la actividad de las células T reguladoras antiinflamatorias en un modelo de ratón de LES.
El lupus, incluido el LES, se produce cuando el sistema inmunitario ataca los propios tejidos sanos de una persona, causando dolor, inflamación y daño tisular. El lupus suele afectar a la piel, las articulaciones, el cerebro, los pulmones, los riñones y los vasos sanguíneos. Alrededor de 5 millones de personas en todo el mundo padecen alguna forma de lupus, según la Lupus Foundation of America.
"Ha sido todo un reto encontrar nuevas terapias para el lupus. La población de pacientes y la enfermedad son heterogéneas, lo que dificulta el diseño y la realización de ensayos clínicos"
El objetivo de los tratamientos es controlar los síntomas, reducir el ataque del sistema inmunitario a los tejidos y proteger los órganos de posibles daños. Solo se ha aprobado un agente biológico dirigido para el tratamiento del LES, el belimumab, en 2011.
"Ha sido todo un reto encontrar nuevas terapias para el lupus --afirma el doctor Jeffrey Rathmell, catedrático de Patología, Microbiología e Inmunología y titular de la Cátedra Cornelius Vanderbilt de Inmunobiología--. La población de pacientes y la enfermedad son heterogéneas, lo que dificulta el diseño y la realización de ensayos clínicos".
El grupo de Rathmell lleva mucho tiempo interesado en el lupus como parte de un esfuerzo más amplio por comprender los mecanismos de la autoinmunidad. Cuando la becaria postdoctoral Kelsey Voss, empezó a estudiar el metabolismo de las células T en el lupus, observó que el hierro parecía ser un "denominador común en muchos de los problemas de las células T", apunta. También le intrigó el hallazgo de que las células T de pacientes con lupus tienen altos niveles de hierro, a pesar de que los pacientes suelen estar anémicos. "No estaba claro por qué las células T tenían niveles elevados de hierro ni qué significaba", añade.
Para explorar el metabolismo del hierro de las células T en el lupus, Voss y Rathmell recurrieron a la experiencia de otros investigadores del VUMC: el doctor Eric Skaar y su equipo tienen experiencia en el estudio del hierro y otros metales; Amy Major y su grupo proporcionaron un modelo de ratón de LES, y Michelle Ormseth y su equipo reclutaron pacientes con LES para que proporcionaran muestras de sangre.
"Vemos muchas complicaciones derivadas de ello: las mitocondrias no funcionan correctamente y se alteran otras vías de señalización"
En primer lugar, Voss utilizó una pantalla de edición del genoma CRISPR para evaluar los genes que manipulan el hierro en las células T. Identificó el receptor de transferrina, que se encarga de manipular el hierro. Identificó que el receptor de transferrina, que importa hierro a las células, es crítico para los linfocitos T inflamatorios e inhibitorio para los linfocitos T reguladores antiinflamatorios.
Los investigadores descubrieron que el receptor de transferrina se expresaba en mayor medida en las células T de ratones propensos al LES y en las células T de pacientes con LES, lo que provocaba que las células acumularan demasiado hierro.
"Vemos muchas complicaciones derivadas de ello: las mitocondrias no funcionan correctamente y se alteran otras vías de señalización", explica Voss.
Un anticuerpo que bloquea el receptor de transferrina redujo los niveles intracelulares de hierro, inhibió la actividad de las células T inflamatorias y potenció la de las células T reguladoras. El tratamiento de ratones propensos al LES con el anticuerpo redujo la patología renal y hepática y aumentó la producción del factor antiinflamatorio IL-10.
"Si se intenta combatir una enfermedad autoinmune afectando a la función de los linfocitos T, es necesario inhibir los linfocitos T inflamatorios pero no dañar los linfocitos T reguladores"
"Fue realmente sorprendente y emocionante descubrir efectos diferentes del receptor de transferrina en distintos tipos de células T --reconoce--. Si se intenta combatir una enfermedad autoinmune afectando a la función de los linfocitos T, es necesario inhibir los linfocitos T inflamatoriospero no dañar los linfocitos T reguladores. Eso es exactamente lo que hizo el receptor de transferrina".
En células T de pacientes con lupus, la expresión del receptor de transferrina se correlacionaba con la gravedad de la enfermedad, y el bloqueo del receptor in vitro aumentaba la producción de IL-10.
Los investigadores están interesados en desarrollar anticuerpos contra el receptor de transferrina que se unan específicamente a las células T, para evitar posibles efectos no deseados (el receptor de transferrina interviene en la captación de hierro en muchos tipos de células). También están interesados en estudiar los detalles de su inesperado descubrimiento de que el bloqueo del receptor de transferrina aumenta la actividad de las células T reguladoras.