Investigadores del CSIC, han utilizado bacterias para "entrenar" a los linfocitos del sistema inmunitario, buscando así formas de debilitar las células tumorales para que la defensa inmunitaria sea más eficaz. En concreto, los expertos ensayan procedimientos para reforzar los linfocitos del sistema inmunitario para atacar el tumor con mayor eficacia.
Este proyecto, está dirigido por Veiga, que apunta que una terapia celular prometedora es la conocida CAR-T. Son linfocitos que tienen la capacidad de acabar con el cáncer al colocárseles una molécula artificial con la que son capaces de reconocer el tumor. En síntesis, se le instala un anticuerpo recombinante en su superficie para dirigirlo al tumor y eliminarlo.
"Esta terapia ha funcionado muy bien para diferentes linfomas, en tumores líquidos, pero no contra los tumores sólidos, quizás porque en ellos se genera un microambiente que realmente potencia lo que se conoce como 'agotamiento' de los linfocitos inducido por los tumores. Es decir, las células cancerígenas de los tumores sólidos consiguen 'vencer' a los linfocitos", han dicho los expertos.
Los linfocitos T CD4+, entrenados con bacterias, también son capaces de activar de una manera diferencial a los linfocitos T CD8+ vírgenes
En concreto, el equipo que dirige Veiga ha descubierto un grupo de linfocitos que activa una respuesta capaz de destruir tumores. "Nosotros somos capaces de 'entrenar' a un tipo de linfocitos denominados T CD4+, paradigma de lo que se conoce como inmunidad adaptativa. Estos linfocitos son capaces de capturar bacterias, aunque de una manera muy particular, por transfagocitosis", ha indicado. El contacto con algunas bacterias "entrena" a los linfocitos T CD4+, que adquieren nuevas habilidades, comportándose como células presentadoras de antígenos.
Los linfocitos T CD4+, entrenados con bacterias, también son capaces de activar de una manera diferencial a los linfocitos T CD8+ vírgenes. A la larga, estos acaban enriqueciéndose en una población de linfocitos T CD8+ de memoria central que son los más resistentes a ese 'agotamiento' inducido por los tumores y se cree que pueden ser más eficientes frente los tumores sólidos.
"Estamos generando bacterias que contienen antígenos tumorales conocidos como neoantígenos. Con esas bacterias entrenamos a los linfocitos T CD4+ que activan a los linfocitos T CD8+, buscan al tumor (que expresa estos neoantígenos) y lo destruyen. Hemos visto que esta terapia funciona muy bien en modelos animales de melanoma agresivo y líneas de cáncer de colon. Ahora estamos intentando comprender por qué son tan buenas estas células presentadoras de antígenos entrenadas con bacterias", ha detallado Veiga.
REACTIVAR LAS CÉLULAS PARA ATACAR LOS TUMORES
Una de las inmunoterapias que más éxito están teniendo se basa en los 'checkpoints inhibitors', o inhibidores de los puntos de control inmunológicos, anticuerpos que básicamente inmovilizan los puntos de control inmunológico, es decir bloquean la desactivación de un tipo de células que se llaman linfocitos citotóxicos capaces de matar células tumorales. De este modo, permiten que estas células se activen para atacar a los tumores.
"La principal función de los 'checkpoint' inmunológicos es mantener bajo control a las células autoreactivas que han escapado de los mecanismos de tolerancia central, impidiendo así que el sistema inmune destruya nuestros propios tejidos. De hecho, en ratones deficientes en estos puntos de control se generan procesos de autoinmunidad severos", añade. Es decir, los checkpoints tienen una función fisiológica muy importante, que es usurpada por los tumores para progresar", ha detallado.
En las respuestas inmunes frente a patógenos estos puntos de control, al activarse, "apagan" la acción de las células citotóxicas y ayudan a evitar que las respuestas inmunitarias sean excesivas. Los tumores y el microambiente tumoral usan esta inhibición para evitar que las células citotóxicas acaben con las células cancerosas, en el citado proceso de 'agotamiento' de las células citotóxicas inducido por los tumores. Si, en cambio, se bloquea la acción de estos puntos de control, se elimina al menos parcialmente ese 'agotamiento' y las células citotóxicas extinguen mejor las células cancerosas.
"Buscamos la máxima especificidad para que el paciente tenga el menor número de efectos secundarios. Lo conseguiremos cuando encontremos antígenos específicos para el tumor de cada paciente"
En resumen, estos 'puntos de control inmunológicos' -como por ejemplo PD-1 o CTLA-4-, inducen señales de desactivación a las células inmunes de tal manera que al bloquear esos receptores negativos son capaces de reactivar la función de esas células inmunes para poder eliminar esos tumores. Las terapias que bloquean estos 'puntos de control inmunológicos, liberan los "frenos" del sistema inmune y por lo tanto aumentan la capacidad de las células citotóxicas de destruir células tumorales. Ahí radica el éxito de estas herramientas.
Otro aspecto importante en la inmunoterapia son los biomarcadores. Muchos investigadores están inmersos en encontrarlos para definir qué pacientes se van a beneficiar más o menos de la inmunoterapia. El equipo de Esteban Veiga trabaja en una plataforma para identificar antígenos hacia lo que se conoce como medicina personalizada. "Buscamos la máxima especificidad para que el paciente tenga el menor número de efectos secundarios. Lo conseguiremos cuando encontremos antígenos específicos para el tumor de cada paciente", ha precisado el experto.
En esa línea, y en colaboración con otro investigador del CSIC, Carlos Óscar Sánchez Sorzano, y la profesora de la Universidad Carlos III de Madrid, Arrate Muñoz Barrutia, este equipo está generando una plataforma que será de libre acceso. En la misma se introducirán datos secuenciales de un tumor, y los algoritmos que ellos están generando predecirán posibles neoantígenos y de esta forma, de una manera rápida, simple y económica se podrán identificar unos antígenos que se encuentran únicamente en ese tumor.
En las respuestas inmunes frente a patógenos estos puntos de control, al activarse, "apagan" la acción de las células citotóxicas y ayudan a evitar que las respuestas inmunitarias sean excesivas
Por ahí también pasa el futuro de la inmunoterapia en lo que a esta plataforma en concreto se refiere. Pasar de esos estudios en ratones a cánceres humanos. Tomar de un paciente oncológico una muestra de su tumor, secuenciarla, compararla con tejido sano, introducir todos los datos en la plataforma online y predecir posibles neoantígenos presentes en ese tumor. A partir de ahí, generar bacterias, entrenar las propias células del paciente y en unas dos semanas tener preparada su terapia.
Además, el investigador Santos Mañes también ha puesto el acento científico en los biomarcadores. "No tenemos biomarcadores que nos permitan predecir qué pacientes van a responder de una manera positiva o negativa, de forma completa o solo parcial a la inmunoterapia. Y así, la única opción es administrar inmunoterapia y ver qué pasa porque, ¿cómo se sabe si funciona o no?, pues únicamente al apreciarse una disminución en el tamaño del tumor", ha argumentado.