Una estrategia que consiste en aplicar dosis altas e intermitentes del fármaco antitumoral sunitinib resulta bien tolerada por pacientes con cáncer en estado avanzado y aumenta la concentración del fármaco en los tumores, algo asociado con una mejora en la supervivencia, según una investigación presentada en el 32.º Simposio EORTC-NCI-AACR sobre Dianas Moleculares y Terapéuticas del Cáncer.
Los pacientes de una serie de cánceres avanzados, pero en especial de los de riñón, los neuroendocrinos del páncreas y los sarcomas del sistema digestivo (tumores estromales gastrointestinales) pueden ser tratados con sunitinib, un fármaco que inhibe los receptores de la superficie de las células denominados tirosina quinasas (TK, en inglés), que desempeñan un papel importante en el desarrollo y la progresión de los tumores.
Actualmente sunitinib está indicado a una dosis de 50 miligramos al día. Aunque muchos pacientes responden bien al fármaco en un principio, terminan por presentar resistencias al mismo. Además, suministrar dosis altas del fármaco todos los días para conseguir que haya concentraciones altas en el tumor también está limitado por graves efectos secundarios tóxicos que causa.
Las muestras de sangre fueron extraídas antes del tratamiento con sunitinib y varias veces después de que comenzase este
"Por desgracia, el beneficio clínico duradero del sunitinib se ve dificultado por las resistencias a este fármaco, tanto intrínsecas como adquiridas, en todos los pacientes. Necesitamos explotar el potencial completo de sunitinib y de otros inhibidores de TK para aumentar su eficacia en los cánceres en los que ya está indicado su uso y también tenemos que ampliar su indicación a otro tipo de tumores", ha dicho el doctor del Departamento de Oncología Médica del Centro Médico de la Universidad de Radboud en Nijmegen (Países Bajos), Sophie Gerritse.
De hecho, prosigue, ya demostraron en un ensayo de fase I que suministrar dosis altas e intermitentes de sunitinib de 300 mg una vez a la semana o de 700 mg una vez cada dos en pacientes con tumores avanzados es algo seguro, y además conlleva picos altos de concentración del fármaco en muestras del plasma sanguíneo, en comparación con las dosis normales, y esto tiene un beneficio clínico prometedor.
"En esta investigación, más reciente, hemos evaluado si las altas concentraciones de sunitinib en la sangre conllevaban altas concentraciones en el tumor y también qué efectos podrían tener sobre los pacientes", ha explicado el investigador, cuyo equipo recogió y analizó muestras de sangre de 82 pacientes en un ensayo de fase I que se llevó a cabo en el Centro Médico de la Universidad de Amsterdam entre 2014 y 2018.
Las muestras de sangre fueron extraídas antes del tratamiento con sunitinib y varias veces después de que comenzase este. A los 17 días del comienzo del tratamiento, tomaron también biopsias de la piel de 36 de los pacientes, y biopsias de los tumores de 22 de esos 36. Los análisis fueron realizados en colaboración con la doctora Nielka van Erp, también de Radboud.
"Hay cinco importantes hallazgos de este ensayo. La dosis máxima tolerada de sunitinib es de 300 mg una vez a la semana o de 700 mg cada dos, con efectos adversos comparables al esquema normal de 50 mg al día. Con este nuevo esquema, hemos podido crear picos muy altos de concentración de sunitinib en las muestras de sangre, de hasta 18 veces más altas con las dosis diarias de 50 mg. También hemos podido lograr concentraciones altísimas de sunitinib en el tumor. Sin embargo, hemos hallado también que la máxima concentración de sunitinib en el plasma sanguíneo infravaloraba las concentraciones en el tumor por un factor de 19. De hecho, no había relación entre las concentraciones en sangre y piel con las del tumor", ha apuntado Gerritse.
MEJORA EN LOS RESULTADOS CLÍNICOS
En este pequeño grupo de 22 pacientes, encontraron una relación estadística significativa entre las concentraciones en el tumor alcanzadas y la supervivencia general y la duración del tiempo transcurrido antes de que el tumor progrese. De hecho, es la primera vez que se demuestra que las concentraciones altas de sunitinib en el tumor, a diferencia de las concentraciones en la sangre, están asociadas con una mejora en los resultados clínicos para los pacientes tratados con altas dosis intermitentes de sunitinib.
"Nuestros hallazgos tienen el potencial de cambiar la dosis y el esquema de los inhibidores multidiana TK, como el sunitinib, y por tanto refuerzan su eficacia clínica. Un resultado importante en este estudio es que la concentración del sunitinib en la sangre subestima la del fármaco en el tumor", han aseverado los expertos.
"Nuestros hallazgos tienen el potencial de cambiar la dosis y el esquema de los inhibidores multidiana TK"
Casi la mitad de los pacientes en este ensayo de fase I tenían cáncer de intestino. Otros pacientes padecían de cánceres en el conducto biliar, mama, sistema hormonal y nervioso, páncreas, hígados, cabeza y cuello, y ovario.
Basándose en estos resultados, el investigador principal del estudio, el profesor Henk Verheul de Radboud, ha dado comienzo a dos ensayos clínicos de fases II y III, uno para pacientes con cáncer de intestino avanzado, a los que se suministrará 700 mg de sunitinib una vez cada dos semanas en lugar de trifluridine/tipiracil (TAS-102), y otro para pacientes con glioblastoma avanzado y recurrente a los que se suministrará 700 mg de sunitinib una vez cada dos semanas en lugar del tratamiento estándar con lomustine. Están estudiando otros inhibidores TK potencialmente interesantes en el laboratorio, recurriendo a la estrategia de alta dosis intermitente.
"El hallazgo de este investigación consiste en que las concentraciones de sunitinib en la sangre no tienen correlación con las concentraciones en el tumor, y que esas altas concentraciones en el tumor están asociadas con el resultado clínico. Es algo fascinante e importante a la vez. Tiene mucho sentido desde el punto de vista biológico, y, al final, estamos asistiendo a lo que ocurre en el tumor, un paso más cerca del objetivo terapéutico que cuando miramos a los niveles de concentración o, aún a mayor distancia, cuando miramos a la dosis del fármacos que el paciente ingiere por la boca", ha detallado el copresidente del Simposio EORTC-NIC-AACR, en representación de EORTC, Emiliano Calvo.