La leishmaniasis es una enfermedad parasitaria causada por el protozoario Leishmania spp., que se transmite a través de la picadura de mosquitos flebótomos infectados. Aunque esta enfermedad afecta principalmente a los perros, que actúan como reservorios, también puede transmitirse a los humanos.
Ahora, un estudio sobre cómo un parásito unicelular produce ergosterol, un esterol clave para su supervivencia, podría abrir el camino a medicamentos más eficaces contra la leishmaniasis, una enfermedad parasitaria que afecta a aproximadamente un millón de personas y causa 30.000 muertes anuales en todo el mundo. El estudio, publicado en la revista científica Nature, resuelve un enigma científico de décadas que había limitado el uso de medicamentos antimicóticos azólicos en el tratamiento de la leishmaniasis visceral (LV), su forma más grave.
Hace más de 30 años, los científicos descubrieron que los parásitos Leishmania donovani y Leishmania infantum, responsables de la LV, producen ergosterol, un compuesto similar al colesterol humano, y esencial para mantener la integridad celular. Sin embargo, los intentos de tratar la leishmaniasis con antimicóticos azólicos, que inhiben la enzima CYP51 involucrada en la biosíntesis de ergosterol, habían tenido resultados insuficientes.
“Sin embargo, en los ensayos clínicos, algunos azoles mostraron una eficacia limitada y otros no funcionaron en absoluto”
“El instinto inicial fue usar azoles antimicóticos para bloquear esa vía, dado que los parásitos y los hongos comparten similitudes bioquímicas en sus membranas plasmáticas”, explica Michael Zhuo Wang, profesor de química farmacéutica en la Universidad de Kansas y autor principal del estudio. “Sin embargo, en los ensayos clínicos, algunos azoles mostraron una eficacia limitada y otros no funcionaron en absoluto”.
Para resolver este rompecabezas, Wang inició su carrera de investigación en la Universidad de Carolina del Norte como parte del Consorcio para el Desarrollo de Medicamentos Parasitarios. Este grupo buscaba desarrollar tratamientos para enfermedades tropicales desatendidas como la leishmaniasis, que afecta principalmente a órganos internos como el hígado, el bazo y la médula ósea.
“Esos azoles no funcionan bien contra la leishmania a menos que también inhiban esta nueva vía”
El nuevo estudio de Wang y su equipo identificó que los parásitos Leishmania dependen de una vía secundaria en la biosíntesis de ergosterol, mediada por la enzima CYP5122A1. Este hallazgo permite entender por qué los azoles tradicionales fallaban en muchos casos: “Esos azoles no funcionan bien contra la leishmania a menos que también inhiban esta nueva vía”, sostiene Wang. “Descubrimos que el verdadero objetivo terapéutico en la leishmania es la enzima CYP5122A1”.
El equipo de investigación confirmó que la CYP5122A1 codifica una enzima clave, la esterol C4-metil oxidasa, a través de una detallada caracterización bioquímica. “Definimos su función bioquímica y esclarecimos su papel en la vía de biosíntesis del ergosterol”, destaca Wang. Este descubrimiento no solo avanza la comprensión de la biología del parásito, sino que también redefine las estrategias para desarrollar medicamentos más efectivos.
Los investigadores sugieren que los laboratorios farmacéuticos reutilicen azoles antimicóticos existentes y desarrollen terapias dirigidas específicamente al CYP5122A1. “Los azoles que inhiban esta nueva vía tienen una mayor probabilidad de éxito en el tratamiento de infecciones por leishmania”, asegura Wang.
El estudio contó con la colaboración de investigadores de las universidades de Kansas, Texas Tech y Ohio State, y fue financiado por instituciones como el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. y el Departamento de Defensa. Entre los coautores destacan estudiantes de doctorado como Yiru Jin y Mei Feng, quienes desempeñaron un papel clave en la investigación.
Este avance marca un paso crucial en la lucha contra la leishmaniasis, una enfermedad que afecta desproporcionadamente a las comunidades más vulnerables. Como concluye Wang: “Nuestro descubrimiento no solo resuelve una cuestión científica de larga data, sino que también ofrece una nueva esperanza para millones de personas en riesgo”.